Действительно, рибосомальный синтез только одной пептидной связи стоимостью 2 ккал/моль сопровождается потреблением четырех высокоэнергетических соединений (АТФ, пирофосфат и 2 ГТФ) общей стоимостью 30 ккал/моль. Кроме того, внутриклеточный транспорт белка к месту его работы и сворачивание белка в рабочую конформацию также требует значительных дополнительных затрат энергии. Наибольшие затраты энергии характерны для белков, доставляемых энергозависимым везикулярным транспортом на огромные расстояния от тела нейронов по аксонам к нервным окончаниям.
Только теперь, рассматривая энергетические затраты лежащие в основе жизни клеток и организма в целом, я осознал высокую стоимость адаптации к изменяющимся условиям внутренней среды организма. Примером может служить активация синтеза большого перечня ферментов в условиях гипоксии. Например, гипоксия клеточной культуры цитотоксических Т лимфоцитов приводит к увеличению количества более 7600 белков [8]. Учитывая громадное разнообразие клеток, вовлечённых в ответ на гипоксию следует предположить большой объём энергетических затрат организма на адаптацию к гипоксии.
По моим представлениям именно гипоксия является наиболее частой причиной смены ферментативных паттернов клеток. Особенностью гипоксии как ведущего патогенного фактора старения, является высокая частота её проявления в тех или иных локальных объёмах органов и тканей. С возрастом частота эпизодов локальной гипоксии, их длительность и глубина увеличиваются, и, следовательно, увеличиваются и затраты свободной энергии как на адаптацию, так и на выход из адаптированного состояния и возвращение к нормоксии, также сопровождаемое сменой ферментативных паттернов.
Постоянное осуществление таких циклов, инициируемое эпизодами локальной или общей гипоксией делает процесс адаптации наиболее энергозатратным процессом, ускоряющим старение.
Такая оперативная адаптация организма к изменениям его внутренней среды происходит не только на внутриклеточном уровне, но и на уровне изменения соотношения клеток, той или иной специализации. В условиях необходимости выживания организм «пускает под нож» даже важные для него клетки и ткани, используя их в качестве полноценного, оперативного эндогенного питания, полностью восстанавливая их в условиях покоя, сна или анабиоза. Таким образом, дефицитный кислород и свободная энергия в процессе адаптации расходуются, в том числе и на изменение клеточного состава организма.
В этом кратком обзоре я не буду рассматривать затраты энергии на работу приспособительных механизмов расходования дефицитного кислорода на физиологическом уровне, заключающиеся в перераспределении крови между органами и тканями.
В общем плане адаптация позитивное явление, без которого жизнь невозможна. Но, адаптация энергозатратный процесс. Патогенный характер постоянно идущей в организме оперативной адаптации в цикле: обусловлен большими дополнительными затратами энергии и соответственно и кислорода, усугубляющих тем самым гипоксию.
В отличие от постоянно идущей в организме оперативной адаптации к гипоксии, длительная адаптация к дефициту кислорода особенно с самого начала онтогенеза, носит абсолютно позитивный характер, который проявляется в долголетии. Во второй части обзора рассматриваются два примера долголетия, обусловленного постоянной гипоксией – пример голого землекопа и пример жителей гор.
Одним из первых итогов постоянно происходящих приспособительных реакций организма являются накапливающиеся с возрастом структурные изменения в клетках, тканях и органах. Признаки старения начинают проявляться на соединительно-тканных образованиях. Система поддержания гомеостаза препятствует накоплению изменений в активно функционирующих компонентах клеток, в связи с чем такие патологические изменения происходят и накапливаются со временем в изменениях структурных компонентов, которые менее подвержены воздействию гомеостатических механизмов. Речь идёт об изменении содержания каждого из таких компонентов или об изменении их локализации как внутри, так и снаружи клеток.
Перечислю ряд примеров структурных возрастных изменений: – замещение благородных клеточных элементов соединительно тканными (по И. И. Мечникову); – дополнительные возраст-зависимые отложения коллагена вокруг большинства клеток в компактно организованных тканях и в базальных мембранах органов; – соединительнотканные тяжи в тканях, представляющих собой остатки мелких кровеносных сосудов, без эндотелиальных клеток и без ГМК медии сосудов; – отложение липофусцина и тау белка внутри нейронов; – отложение бета-амилоида в межклеточном пространстве; – патологические медленно метаболизируемые жировые отложения на органах грудной и брюшной полостей; – «сползание» жировых отложений в нижнюю часть лицевой части черепа под воздействием силы тяжести; отложения камней в почках и в желчном пузыре; отложение артериосклеротических бляшек на стенках кровеносных сосудов.
Клетки активно функционирующих тканей могут поддерживать гомеостаз в том числе и за счёт окружающих соединительных тканей, сбрасывая в них отходы метаболизма и лишние метаболиты (например, лактат из клеток, живущих на гликолизе). Образование тромбов в капиллярах кровеносной системы также является возможным результатом таких локальных сбросов. Структурные изменения могут сопровождаться и утратами компонентов, ярким примером которых является остеопороз, сопровождаемый утратой минеральной составляющей костной ткани, в основном в связи её редким использованием.
Таким образом, старческие изменения, о которых мы судим о старении, проявляются в первую очередь на уровне структурных (морфологических и анатомических) изменений: – изменения скелета; изменения соединительнотканной основы органов; – увеличение количества элементов внеклеточной соединительной ткани и её последующее окостенение. В конечном итоге все медленно метаболизируемые отходы жизни клеток сначала попадают в межклеточную жидкость, а затем в кровь, прежде чем удалиться с мочой.
Структурные патологические изменения в клетках, тканях и органах выступают в роли вторичных патогенных факторов, влекущих за собой сбои в работе функциональных элементов.
Вторая категория расходов свободной энергии включает расходы на работу систем безопасности и на преодоление метаболического хаоса в виде заболеваний о чём я написал выше. Чем больше энергии затрачивается на работу систем безопасности и на преодоление метаболического хаоса, тем меньше её остаётся на жизненно важные функции и тем ниже показатель средней продолжительности жизни. Одним из итогов метаболического хаоса, проявляющегося в виде воспаления, сопровождающего многие болезни, является повышение температуры тела, свидетельствующее о снижении эффективности (кпд) биоэнергетических механизмов.
Затрачивая средства (энергию) на кондиционирование среды обитания, то есть удаляя из среды обитания патогенные микроорганизмы, токсичные вещества и снижая уровни негативных физических (излучения) и психических воздействий, человечество тем самым обеспечивает экономию свободной энергии организмами, затрачиваемую ими на борьбу с разнообразными патогенными факторами и метаболическим хаосом, снижая тем самым скорость патологического старения и повышая показатель средней продолжительности жизни.
Резкое возрастание показателя средней продолжительности жизни в двадцатом веке было обеспечено работой инфекционистов, гигиенистов, паразитологов и эпидемиологов, победивших бо́льшую часть инфекций. Во второй половине двадцатого века это сделали экологи, клинические эпидемиологи, токсикологи и технологи, преодолев негативные последствия первых технических революций, связанных с химическим и физическим загрязнением среды обитания.
Гипоксия, снижая активность основного источника свободной энергии – митохондриальной системы окислительного фосфорилирования, приводит к снижению как фосфатного, так и восстановительно-окислительного потенциала клеток. Уникальным свойством гипоксии как основного патогенного фактора, вызывающего старение является наличие многочисленных усилителей его действия. Во-первых, снижение концентрации кислорода приводит к падению скорости производства свободной энергии в клетке, основными массовыми носителями которой являются АТФ, НАДН, НАДФН и градиенты ионов водорода, натрия, калия и хлора на клеточных мембранах.
