Число переходов из отсека в отсек

Грелин 10мкг/мкл, в/ж

257± 16

343±17

5±1

Орексин 10мкг/мкл, в/ж

240±12

360±13

10±2

Астрессин 10мкг/мкл, в/ж

301±12

299±9

6±3

Астрессин 10мкг/мкл, в/ж+грелин 10мкг/мкл, в/ж

251±23

349±15

8±2

Астрессин 10мкг/мкл, в/ж+орексин 10мкг/мкл, в/ж

255±14

345±12

7±2

В опытах с влиянием препаратов на экспрессию выработанного предпочтения места астрессин при введении внутрижелудочково в дозе 10мкг достоверно не изменял время нахождения в отсеке с введением препаратов. Грелин (10мкг/мкл, в/ж) и орексин (10мкг, в/ж) повышали время нахождения в отсеке с введением препаратов. При введении астрессина на фоне грелина время нахождения в отсеке с введением препарата, относительно показателей грелина, не изменялось, а число переходов из отсека в отсек повышалось с 5 до 8. При введении астрессина на фоне орексина время нахождения в отсеке с введением препарата, относительно показателей орексина, снижалось с 360 до 345, а число переходов из отсека в отсек снизилось с 10 до 7.

Табл. 24. Взаимодействие орексиновой, грелиновой и кортиколибериновой системы (по 0,1мкг,в/ж) на примере реакции условного предпочтения места у крыс (влияние на экспрессию выработанного предпочтения места)

Препарат

Время в отсеке без введения препаратов (с.)

Время в отсеке с в введением препаратов (с.)

Число переходов из отсека в отсек

Грелин 0,1мкг/мкл, в/ж

298± 12

302±14

7±3

Орексин 0,1мкг/мкл, в/ж

307±14

293±18

5±1

Астрессин 0,1мкг/мкл, в/ж

306±10

294±8

6±2

Астрессин 0,1мкг/мкл, в/ж+грелин 0,1мкг/мкл, в/ж

311±12

289±7

4±1

Астрессин 0,1мкг/мкл, в/ж+орексин 0,1мкг/мкл, в/ж

292±13

308±10

6±2

В опытах с влиянием препаратов на экспрессию выработанного предпочтения места при введении астрессина (0,1мкг, в/ж), орексина (0,1мкг, в/ж), грелина (0,1мкг, в/ж), а также их комбинаций показатели достоверно не изменялись.

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Полученные результаты демонстрируют, что УРПМ, как и реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, можно рассматривать как достаточно адекватную модель для изучения центрального действия исследуемых веществ и для оценки подкрепляющих свойств фармакологических агентов, обладающих эмоциональным подкрепляющим действием (наркогенов). При системном введении фенамин (1 мг/кг, в/бр) на 32% повышал частоту нажатий педали в камере Скиннера (т.е. число нажатий педали за 10 мин) при регистрации реакции самостимуляции латерального гипоталамуса. Исследования влияния на выработку предпочтения места и экспрессию УРПМ показали, что при внутрибрюшинном введении фенамин (1мг/кг) достоверно повышал время нахождения животного в отсеке, в котором вводился препарат. Реализация единого механизма внутримозгового подкрепления зависит как от включения механизмов выработки, так и воспроизведения эмоционально-мотивационных и мнестических компонентов единого интеграционного процесса подкрепления. Использование различных аспектов функционирования подкрепляющего механизма головного мозга, преимущественно связанных с формированием (консолидацией) энграммы или с ее воспроизведением, позволяет выявлять нейрохимические звенья обеспечения условнорефлекторной деятельности. Реализация механизма внутримозгового подкрепления обеспечивается взаимосвязанной работой ряда нейрохимических систем мозга (ДА-, норадреналин-, серотонин-, ГАМК-, глутаматергической, опиоидной). Степень вовлечения нейрохимической системы зависит от ее включения в функциональный компонент единого механизма подкрепления (Шабанов, П.Д., 2014). Патологические изменения функционирования подкрепляющих систем мозга, по-видимому, связаны с нарушением и с разобщением связи между описанными условнорефлекторными компонентами. В этих условиях может наблюдаться дисбаланс нейрохимических систем, изменение чувствительности рецепторов, синтеза медиаторов и их выделения из пресинаптической терминали (Шабанов, П.Д., 2014). Реакция самостимуляции, несмотря на ее сравнительно тонкую физиологическую организацию, жестко детерминирована, работает по принципу «все или ничего» и практически исключает вспомогательные двигательные компоненты, характерные для иных видов условнорефлекторной деятельности. УРПМ, напротив, предусматривает большее число степеней свободы в поведении животного (выбрать предпочитаемый или непредпочитаемый отсек установки при возможности многократных переходов из одного отсека в другой), Кроме того, УРПМ вырабатывается на фоне введения фармакологически активного вещества при тестировании без него, тогда как реакция самостимуляции вырабатывается до введения фармакологического агента вообще (так называемое первичное, или безусловное подкрепление). Приведенные рассуждения предполагают возможность модуляции УРПМ разными фармакологическими агентами. В процессе реализации УРПМ происходит формирование под влиянием наркогенов (устойчивого предпочтения одного из отсеков установки, в обычных условиях не(мало)предпочитаемого. В этом случае препараты, обладающие функциональным антагонизмом к фенамину (в наших опытах антагонист КРГ - астрессин, антагонисты орексина - Orexin B_18-28, SB-408124 и грелина - [D-Lys³]-GHRP-6) действуют противоположным образом, устраняя это стойкое предпочтение места. На этом основании можно заключить, что исследуемые препараты подавляют подкрепляющие свойства психомоторных стимуляторов на условнорефлекторное подкрепление (УРПМ).

В наших исследованиях большинство примененных блокаторов (антагонист рецепторов КРГ астрессин, антагонисты орексина и грелина) уменьшало или устраняло подкрепляющие эффекты психомоторного стимулятора фенамина. Фенамин проявляет свойства типичного непрямого агониста рецепторов дофамина и норадреналина, усиливая их высвобождение из пресинаптических терминалей, Следовательно, исходящие из мезокортиколимбической системы и системы расширенной миндалины аксоны нейронов, контролирующие выработку УРПМ, так же как и самостимуляцию латерального гипоталамуса, имеют неоднородную (гетерогенную) нейрохимическую организацию, включающую рецепторы дофамина, КРГ, орексина и грелина. Тогда становится понятным факт, что подкрепляющие эффекты фенамина, как и ожидалось, блокируются не только его антагонистами (SCH23390 и сулпирид), (Шабанов П.Д. др., 2014), но активными оказываются антагонист рецепторов КРГ - астрессин, антагонисты орексина - Orexin B_18-28, SB-408124 и грелина - [D-Lys³]-GHRP-6.

При исследование эффектов введения антагонистов орексина показано, что оба исследованных антагониста орексина в используемых дозах при внутрижелудочковом введении достоверно не меняли основных показателей реакции самостимуляции в камере Скиннера (как числа нажатий на педаль, так и порогов реакции самостимуляции). В то же время при введении SB-408124 (1мкг, в/ж) с фенамином (1мг/кг, в/б), наблюдается снижение эффектов фенамина. Так число нажатий на педаль за 10 минут, относительно показателей фенамина (1мг/кг, в/б), снижается с 132% до 115%, При введении SB-408124 (10мкг, в/ж) с фенамином (1мг/кг, в/б), наблюдается явное снижение эффектов фенамина. Так число нажатий на педаль за 10 минут, относительно показателей фенамина (1мг/кг, в/б), снижается со 132% до 109,6%, При введении Orexin B_18-28 (1мкг, в/ж) с фенамином (1мг/кг, в/б), также наблюдается снижение эффектов фенамина. Число нажатий на педаль за 10 минут, относительно показателей фенамина (1мг/кг, в/б), снижается со 132% до 113,4%,.При введении Orexin B_18-28 (10мкг, в/ж) с фенамином (1мг/кг, в/б), также наблюдается снижение эффектов фенамина. Число нажатий на педаль за 10 минут, относительно показателей фенамина (1мг/кг, в/б), снижается со 132% до 106,4%. В дозе 0,1 мкг/мкл при введении антагонистов орексина (в/ж) с фенамином (1мг/кг, в/б), не наблюдалось достоверное изменение эффектов фенамина (как числа нажатий на педаль, так и порогов реакции самостимуляции). Таким образом, исследованные антагонисты орексина проявляют дозозависимое тормозное действие на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, ативируемую непрямым адреномиметиком фенамином.