А.А. Смирнов
ФАРМАКОЛОГИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ
Монография
Санкт-Петербург 2020
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ …………………………………………………… 3
Введение ……………………………………………………………………. 4
Глава 1. РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ……………………………......……… 4
1.1. Базальный отдел переднего мозга. Система расширенной миндалины……………………………………………………………………. 4
1.2. Механизмы подкрепления и зависимости…………………………….. 7
1.3. Орексин и орексиновые рецепторы …………………………………... 10
1.4. Система грелина………………………………………………….……... 13
1.5. Кортиколибериновая система мозга…………………………………..... 18
1.6. Заключение……………………………………………………………….. 21
Глава2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Выбор животных…………………………………………………..….. 21
2.2. Вживление электродов и канюль структуры мозга ……….……… 21
2.3. Методы самораздражения мозга у крыс ……………….………………. 24
2.4. Условное предпочтение места……………….………………………… 26
2.4.1. Методика выработки условного предпочтения места…………..…… 26
2.4.2. Методика экспрессии выработанного предпочтения места…..…..… 27
2.4.3. Влияние типа покрытия поля на эффект фенамина………………….. 27
2.5.Фармакологические вещества, используемые для анализаэмоциональных форм поведения………………………………………………………… 28
2.6. Статистическая обработка полученных материалов………………… 28
Глава 3. Результаты собственных исследований …………. 28
3.1.Исследование эффектов введения антагонистов орексина в желудочки мозга для подкрепляющих свойств психоактивных веществ………. 28
3.2.Исследование эффектов введения антагониста грелина в желудочки мозга для подкрепляющих свойств психоактивных веществ.…………. ……. 36
3.3.Исследование эффектов введения астрессина в желудочки мозга для подкрепляющих свойств психоактивных веществ……………………… 39
3.4. Взаимодействие антагонистов орексина и грелина с антагонистом кортиколиберина (астрессином) ………..……………………………….. 42
Глава 4. Обсуждение полученных результатов ………… 49
Выводы …………………………………………………………..……. 63
Практические рекомендации ………………...………………… 64
Литература ……………………………………………………………... 65
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АКТГ – адренокортикотропный гормон
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
ДА – дофамин
ДА – дофаминергический
ДОФА – 3,4-диоксифенилаланин
CRF (КРГ) – кортикотропин-рилизинг гормон, кортиколиберин
НА – норадреналин
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат
цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат
ЦНС – центральная нервная система
ГМ – головной мозг
BNST – ядро ложа конечной полоски
OX1R– рецептор орексина 1-го типа
OX2R– рецептор орексина 2-го типа
GHS-R1A – рецептор грелина
VTA – вентральная область покрышки
LDTg – латеродорзальная область покрышки
ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
УРПМ – условная реакция предпочтения места
ВВЕДЕНИЕ
Данные зарубежной литературы, наши многочисленные исследования грелиновой и орексиновой системы, в т.ч. во взаимодействие с кортиколибериновой системой позволяют сделать предположение, что грелин, орексин и их антагонисты могут направленно влиять на кортиколибериновые (стресс-зависимые) механизмы центрального действия психостимуляторов. В связи с этим антагонисты грелина и антагонисты орексина могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения вызванных стрессом и окружающими стимулами среды приема аддиктивных средств. Также интересна возможность рассмотрения всех трех систем, как единого механизма, учавствующий в возникновении наркотической зависимости.
Глава 1. РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ СИСТЕМЫ МОЗГА В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ
Базальный отдел переднего мозга. Система расширенной миндалины.
В базальном отделе переднего мозга выделяют три макросистемы: стриопаллидум, расширенная миндалина (extendedamygdala) и магноцеллюлярный комплекс (Alheid, Heimer, 1988, 1996; Alheid, 2003; DeOlmosetal., 2004).
Стриопаллидум представлен дорсальной частью (хвостатое ядро-покрышка и бледный шар) и вентральной (прилежащее ядро, обонятельные бугорки, вентральный паллидум). Дорсальный стриопаллидум играет важную роль для формирования сознания и когнитивного контроля произвольных движений, а вентральный ответственен за переключение мотивационного состояния в двигательную реакцию достижения цели или избегания опасности.
Расширенная миндалина (extendedamygdala) включает в себя ядро ложа конечной полоски, центральное ядро миндалины, медиальную часть (shell) прилежащего ядра, сублентикулярный отдел безымянной субстанции. Эта система состоит из стриоподобных ГАМК-ергических клеток и содержит большое колличество кортиколиберина. Являясь звеном экстрагипоталамической системы кортиколиберина, система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, играет роль в инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенный эффект кортиколиберина (КРГ) (Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Стрельцов В.Ф., 2008; BruijnzeelA.W., GoldM.S., 2005.). Структуры центральной части расширенной миндалины связаны с обеспечением подкрепления и формированием наркотической зависимости (Breiteretal., 2001; Chevretteetal., 2002; Koob, 1999, 2003; Waraczynski, 2003, 2005), а медиальной – с нейроэндокринной регуляцией.
Магноцеллюлярный комплекс - нервное образование, связывающее стриопаллидум и расширенную миндалину. Он представлен холинергическими и ГАМК-ергическими нейронами, идущими из перегородки и диагонального пучка Брока к миндалине. Его предназначение состоит в передаче информации во фронтальную кору и гиппокамп и обеспечении когнитивных функций (памяти и внимания) (Zaborsky., et al., 1999).
Функция вентрального стриопаллидума (Kalivas, Nakamura, 1999; Kelly, Berridge, 2002; Kelly, 2004) состоит в трансляции мотивационного состояния в поведенческую реакцию. В трансляции подкрепляющих стимулов учавствуют дофаминергические нейроны, идущие к отросчатым клеткам (spinyneurons) скорлупы (shell) прилежащего ядра. Имея реципрокные выходы на дофаминергические клетки среднего мозга, скорлупа прилежащего ядра через вентральный паллидум и медио-базальный таламус обеспечивает выходы в моторные области, учавствующие в формировании поведенческой реакции, связанной с потреблением. Скорлупа прилежащего ядра через вентральный паллидум связана с латеральным гипоталамусом, модулирующим ответы на естественные подкрепляющие раздражители (Kelly, 2004).
Вентральный паллидум рассматривается как место пассивного переключения сигналов из прилежащего ядра в другие зоны мозга. В последние годы доказано (Napier, Mitrovic, 1999; Kretschmer, 2000), что это образование выполняет интегративную роль.
Подвергается сомнению исключительная роль дофамина в механизмах подкрепления. Некоторые данные указывают в большей степени на побудительную, нежели на подкрепляющую функцию дофамина (Berridge, Robinson, 1998). В.Шульц (Schulz, 2000) охарактеризовал колебания реакции дофаминергических нейронов как кодирование несоответствия между ожидаемым и реальным подкреплением, а С.Икемото и Дж.Панксепп (Ikemoto, Panksepp, 1996) определили роль дофамина полосатого тела как стремление к позитивному стимулу и избегание негативных. Эти данные можно рассматривать как доказательство существования и дофамин-независимых механизмов подкрепления в среднем мозгу. В частности, в качестве медиатора подкрепления указывают на систему ГАМК и ГАМК-ергические механизмы (Ikemoto, Panksepp, 1996; Laviolette, vanderKooy, 2001).
Дискуссии о влиянии окружающей среды на поведение, до настоящего времени остаются мало результативными. Область, где эти знания достаточно обширны и убедительны, это нейрофизиологическая и нейрохимическая организация самостимуляции (Shizgal, 1997; Leon, Gallistel, 1998; Лебедев А.А., 2001, 2002; Sonnenscheinetal., 2003; Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004). Схемы, объясняющие основы стимуляции системы награды через медиальный переднемозговой пучок, могут восполнить представления о внутримозговых механизмах трансляции мотивации в действие. Степень подкрепления вследствие стимуляции медиального переднемозгового пучка может суммироваться и быть выше, чем естественные раздражители (например, сахароза или соль). Это говорит о том, что различные типы подкрепления в процессе их функционирования формируют общую систему подкрепления, причем каждый из каналов может либо ее активировать, либо подавлять (Conover, Shizgal, 1994; Shizgal, Conover, 1996; Shizgal, 1997).
