На февральско-мартовском (1937 год) пленуме ЦК ВКП(б) Орджоникидзе намечался главным докладчиком по вопросу «об уроках вредительства, диверсии и шпионажа японо-немецко-троцкистских агентов». В связи с этим Орджоникидзе провёл ряд совещаний с руководящими хозяйственными работниками и для проверки данных НКВД направил комиссии на «Уралвагонстрой», «Кемеровкомбинатстрой» и на предприятия коксохимической промышленности Донбасса. На основании собранных материалов Орджоникидзе подготовил проект постановления по своему докладу. В проекте не говорилось о размахе вредительства в тяжёлой промышленности, акцент делался на необходимость устранения имевшихся в работе наркомата недостатков. Есть данные, что этот проект был раскритикован Сталиным.

Нельзя пройти и мимо свидетельства масонки Е.Д. Кусковой о выступлении Бухарина перед общественностью в Праге. Тогда, согласно её рассказу, он делал вполне заметные масонские жесты. О многом говорит и письмо эмигранта-масона Б.А. Бахметьева Кусковой от 29 марта 1929 года. В нем он возлагает надежды на приход к власти в СССР лидеров правого уклона, у которого «нет вождей, чего и не требуется: нужно лишь, чтобы история покончила со Сталиным».

Рассчитывая на поддержку Орджоникидзе, Киров надеялся посоветоваться с ним в Москве на ноябрьском пленуме ЦК. Но Орджоникидзе в Москве не оказалось. В начале ноября он с Берией был в Баку, где ему неожиданно стало плохо после ужина. Берия отвез больного Серго на поезде в Тбилиси. После парада 7 ноября Орджоникидзе опять стало плохо. У него открылось внутреннее кровотечение, потом случился сильный сердечный приступ. Политбюро послало в Тифлис трёх докторов, но они не установили причины таинственного недомогания Орджоникидзе. Несмотря на плохое самочувствие, Серго хотел вернуться в Москву, чтобы участвовать в работе пленума, но Сталин твердо велел ему выполнять указания врачей и не приезжать в столицу до 26 ноября. Более чем, вероятно, что таинственную болезнь Орджоникидзе, которая удержала его вдали от общения с Кировым, вызвали происки руководимого Сталиным Берии.

По вопросу о степени личной преданности Серго Сталину исследователи расходятся. Как говорят, в 1932 году он вместе с некоторыми другими членами Политбюро выступал против сурового преследования тех, кто выдвинул так называемую «платформу Рютина», и это уже тогда привело к конфликту со Сталиным.

Внешне в жизни Орджоникидзе всё выглядело благополучно, но это была лишь видимость.

В начале 1930-х Лаврентий Берия, возглавивший сначала Грузию, а затем и всё Закавказье, развернул настоящую борьбу с командой, некогда сформированной Орджоникидзе. Товарищ Серго откровенно высказал Сталину, что не согласен с методами работы нового закавказского руководства, однако поддержки не получил.

«Верный сталинец» Орджоникидзе был встревожен и тем, что происходило в партии. Усиливающееся давление на «оппозиционеров», вылившееся в Первый Московский процесс 1936 года, где главными обвиняемыми стали Каменев и Зиновьев, коснулось и отраслей, которые курировал Орджоникидзе. Высококлассных профессионалов увольняли с работы и арестовывали за связь с «зиновьевцами».

«Товарищ Серго» полагал, что подобная линия лишь наносит ущерб промышленности, а значит, и стране в целом. Пока другие начинали выискивать «внутренних врагов», Орджоникидзе боролся за то, чтобы отстоять нужных ему людей.

Во второй половине 1936 года резко обострилась борьба против «вредителей». Её обычно считают абсолютной фальсификацией Сталина, однако, и тут всё намного сложнее. «Вредителями», как «троцкистами», «фашистами» или «шпионами» часто именовались функционеры, настроенные оппозиционно или критически. Таких было предостаточно, и порой они даже устраивали массовые акции.

Например, в 1935 году 800 метростроевцев пришли к зданию ЦК комсомола и швырнули свои комсомольские билеты в знак протеста. При этом карту вредителей разыгрывали и центральные руководители, и региональные боссы. Так, первый массовый Кемеровский процесс над вредителями прошёл при явном патронаже руководителя Западно-Сибирского крайкома Р. И. Эйхе. Его участникам инкриминировалось покушение именно на этого могущественного регионала.

Позже, в 1937 году, Эйхе выступит инициатором создания печально известных карательных «троек». Между прочим, кемеровских вредителей обвиняли в создании тайной оппозиционной типографии, наличие которой признают историки-сталинисты, например, Р. Конквест. Это к вопросу о том, можно ли считать репрессии полностью «липовыми».

Понятное дело, что Орджоникидзе эта кампания не устраивала. Он образцово-показательно приказывал прекратить все политические дела, заведенные на работников его «вотчины» – тяжелой промышленности. Так, 31 августа Орджоникидзе выступил на Политбюро в защиту директора Криворожского металлургического комбината Я.И. Весника, исключенного за содействие троцкистам. Политбюро его поддержало, Весник был взят под защиту, а секретарь Криворожского горкома был снят со своей должности. Позже, 28 октября Орджоникидзе потребовал восстановить в партии директора Кыштымского электролитного завода Курчавого, исключенного за связь с троцкистами. Это требование было выполнено. В начале сентября Орджоникидзе заставил прекратить уголовное дело против нескольких инженеров Магнитогорского металлургического комбината.

При этом Орджоникидзе заключал тактические союзы с другими ведомственными диктаторами – даже и с теми, кто принадлежал к сталинской группе. Исследования американского историка А. Риза, опиравшегося на архивные источники (на эти данные ссылается О.В. Хлевнюк), показывают, что в 1936 году он был очень близок к наркому транспорта Л.М. Кагановичу, которого считают одним из самых преданных соратников вождя. Как показал исследователь, их переписка отличается подчеркнутым дружелюбием.

Два наркома-хозяйственника исходили из своих ведомственных интересов. Так же как и Орджоникидзе, Каганович протестовал против любых попыток тронуть кого-нибудь из работников своей отрасли. В публичных выступлениях Кагановича в тот период содержатся призывы избежать массовых преследований «вредителей». На основании изученных источников Риз пришел к выводу, что и Орджоникидзе, и Каганович на определенном этапе сумели установить неплохие отношения с НКВД. Не следует сбрасывать со счетов и то, что старший брат Кагановича, Михаил Моисеевич, был в то время одним из заместителей Орджоникидзе. Перед нами типичный ведомственный клубок, характеризующийся тесным переплетением аппаратных связей.

Тема сотрудничества бывших оппозиционеров с эмигрантом Л.Д. Троцким – весьма интересна и малоизучена. Сам факт сомнению не подлежит – он подтверждается документами Гарвардского архива Троцкого. В 1937 году, накануне пленума ЦК, намеченного на февраль, Орджоникидзе было поручено подготовить особый доклад, посвященный «вредительству». Он это сделал, и тема «вредительства» там была обозначена довольно слабо. В результате доклад подвергся серьезной правке со стороны Сталина. Вождь особо обращал внимание на политические моменты, требуя, чтобы нарком не замыкался на одних лишь хозяйственных вопросах.

Орджоникидзе с этим не смирился и предпринял нечто вроде контратаки. Он поручил своему наркомату в десятидневный срок осуществить проверку тех предприятий, на которых «вредительство» якобы приняло наиболее широкий размах. Им были назначены три комиссии, которые практически опровергли утверждения о «вредительстве». Есть мнение, что накануне пленума Орджоникидзе готовил выступление, направленное против «охоты на вредителей». Так это или нет, установить сегодня невозможно. Орджоникидзе не дожил до пленума. И до сих пор не совсем ясно, имело ли место самоубийство или же наркому помогли оставить грешную землю умельцы из ежовского ведомства.

18 февраля 1937 года, буквально накануне начала периода массового террора, 50-летний Серго Орджоникидзе скончался. Официальной причиной смерти был объявлен инфаркт. Урну с прахом «товарища Серго» со всеми государственными почестями похоронили в Кремлёвской стене. Уже через несколько дней, на Пленуме ЦК покойному будут пенять на недостаточную бдительность и чрезмерную лояльность к «контрреволюционным элементам». Тем не менее, «врагом народа» посмертно Орджоникидзе объявлять не стали.