В 1342 г., воспользовавшись ослаблением центральной власти в связи с гражданской войной, горожане Фессалоники подняли вооруженное восстание и провозгласили свой город республикой. Современники прекрасно сознавали особый характер этого государства. По словам Никифора Григоры, «оно было до сих пор небывалой властью черни, которая сложилась сама собой». Во главе восстания стояла партия так называемых зилотов («ревнителей»), организовавшая оборону города. Социальный состав движения зилотов был весьма разнородным: в него входили богатые торговцы и предприниматели, широкие слои ремесленников и плебейские массы города, к ним примыкали мелкие вотчинники и крестьяне окрестных поселений. Восстание четко разделяется на два периода. В первый период (1342—1345) фактическую власть в городе захватили богатые горожане, городской патрициат, которые проводили умеренную политику. Требования более радикальной части зилотов не были выполнены. Более того, напуганные размахом народного движения, богатые горожане составили тайный заговор против зилотов. Заговор, однако, был раскрыт, и в городе в 1345 г. вспыхнуло новое, подлинно народное восстание. Главную роль в нем играла городская беднота, плебейские массы, моряки. Смелые и талантливые вожди зилотов Андрей Палеолог и Георгий Кокала возглавили отряды восставших. Городская знать бежала в Акрополь, где была окружена, все участники заговора были перебиты, и власть перешла в руки победивших зилотов. В течение второго периода (1345—1349) правили Фессалоникой представители партии зилотов.
Зилоты и граждане Фессалоники являлись ярыми противниками Кантакузина, опиравшегося на крупных феодалов и главу исихастов Григория Паламу. В связи с обострившейся идейной борьбой зилоты особенно резко выступали против привилегий церкви и монашества. Церковь была лишена в Фессалонике административных и судебных прав, была отменена плата за исполнение религиозных обрядов. За свое короткое правление зилоты осуществили ряд демократических преобразований: частичную конфискацию земель феодалов и монастырей, ограничение их налоговых привилегий, освобождение населения от некоторых налогов, аннулирование долгов бедноты ростовщикам. Было укреплено городское самоуправление: все граждане города получили возможность участвовать в народных собраниях и выбирать должностных лиц.
Против республики зилотов объединились все силы реакции. Республика была окружена кольцом осады, феодалы призывали на помощь иноземцев — турок и сербов. Зилоты героически сопротивлялись, но силы были неравными, и Фессалоникийская республика пала.
Причинами поражения восстания зилотов — самого крупного социального движения в истории Византии — были отсутствие единства среди восставших и фактическая изоляция Фессалоникийской республики. Движение зилотов не было поддержано ни другими городами, ни крестьянством Македонии и Фессалии. Поражение восстания зилотов негативно сказалось на дальнейших судьбах византийского государства. Оно привело к ослаблению движения горожан по всей империи и к полному торжеству феодальной знати. В сфере правовых отношений и юриспруденции последний период истории Византии отмечен возрождением установлений греко-римского права. В этот период был создан обширный компендиум, почти целиком основанный на нормах греко-римской правовой науки, известный под названием «Шестикнижие законов». Он был составлен известным юристом из Фессалоники Константином Арменопулом. «Шестикнижие» Арменопула пользовалось большой популярностью в XIV—XV вв., оказывало воздействие на право стран Юго-Восточной Европы и получило признание на Западе.
Сохранявшееся еще в поздней Византии классическое римско-византийское право в известной мере препятствовало правовому оформлению условной иерархической феодальной собственности. А при сравнительно слабом вызревании элементов раннекапиталистического строя оно еще не могло быть применено для юридической санкции новых общественных отношений. В этом кроется причина того, на первый взгляд парадоксального, явления, что классическое римско-византийское право, основанное на частной собственности, получило импульсы качественно нового развития не в самой Византийской империи, а на почве Западной Европы, где более интенсивно зарождались раннекапиталистические отношения.
Последнее столетие истории Византии было наполнено драматическими событиями. Могущество грозного врага Византии — турок-османов росло из года в год. Политическая раздробленность, внутренние междоусобицы, враждебность соседних Балканских государств — Сербии, Болгарии, а также Венгрии, выжидательная позиция Запада делали положение Византии крайне опасным. Решающий удар империи был нанесен утверждением турок-османов в Европе. При смелом полководце и умном правителе султане Мураде I (1362—1389) началось наступление османов во Фракии. В 1365 г. ими был захвачен важный форпост на Балканах Адрианополь, который новый султан превратил в свою резиденцию и столицу Османской державы Эдирне. Византия признала вассальную зависимость от султана и откупилась от новых набегов турок высокой данью.
В этой критической ситуации в Византии начались лихорадочные поиски союзников. Спасение от турок император и многие латинофилы видели лишь в помощи Запада. Бесплодные просьбы о помощи не принесли желаемых результатов. Тогда, впервые в истории Византии, император Иоанн V Палеолог в 1366 г. покинул свою столицу и поехал на Запад — сперва к венгерскому королю, позднее к папе Урбану V в Италию. Под давлением папства император в 1369 г. принял католичество, но помощи так и не получил. Между тем турецкие войска продвигались в глубь Балканского полуострова и стали громить своих врагов поодиночке.
В 1371 г. они разгромили сербов на р. Марице, затем захватили болгарские города Серры, Софию, Ниш, а в 1389 г. нанесли сокрушительное поражение соединенным сербским и боснийским войскам на Косовом поле, после которого завоевание турками Балканского полуострова было лишь делом времени. В те суровые для Византии годы во главе Византии и Османской державы стояли правители, во всем отличавшиеся друг от друга. Доброму, мягкому, увлеченному наукой и философией, немного легкомысленному Мануилу II Палеологу (1391—1425) противостоял турецкий султан Баязид I Иылдырым («Молния»), отличавшийся неукротимой жаждой власти, безмерной жестокостью и выдающейся личной храбростью. Баязид завершил завоевание всей Малой Азии, к 1392 г. закончил захват Македонии, в 1393 г. взял столицу Болгарии Тырново, где победители учинили беспощадную резню мирного населения. В 1394 г. султан завладел вторым по величине и богатству городом Византии — Фессалоникой. Дорога на столицу туркам была открыта. Семь лет они держали Константинополь в осаде, в столице начались голод и болезни. Продолжались вторжения турок в Фессалию и Грецию, отдельные набеги они совершали и на последний оплот греков — Морею.
Напуганные успехами османов, западные державы под эгидой папства организовали в 1396 г. крестовый поход против турок во главе с венгерским королем Сигизмундом. В Никопольском сражении на Дунае многочисленное крестоносное войско, собравшее под свои знамена цвет рыцарства Венгрии, Чехии, Германии, Польши и Франции, было наголову разбито армией Баязида. Около десяти тысяч рыцарей попало в плен к туркам, остальные пали на поле битвы. Мануил II Палеолог вновь обратился за помощью к Западу. Для этого он совершил поездку в Италию, Францию и Англию, затянувшуюся на несколько лет. Всюду ему был оказан почетный прием, всюду ему расточались щедрые обещания, но никакой реальной помощи он так и не получил.
Спасение Византии неожиданно пришло с Востока. В 1402 г. при Анкире (Анкаре) войска турецкого султана Баязида I были полностью разгромлены новым завоевателем Тимуром (Тамерланом). Битва при Анкире отсрочила гибель Византии еще на половину столетия.
Преемник Мануила II Иоанн VIII Палеолог (1425—1448) еще раз попытался пойти на сближение с Западом. Однако римский престол выдвинул непременным условием помощи Византии заключение унии православной и католической церквей. На Ферраро-Флорентийском соборе (1438—1439) после длительной и острой полемики по догматическим вопросам уния была заключена. Победа латинян, которым помогали латинофилы-греки, в частности Виссарион Никейский, была полной, а условия унии для греков были весьма унизительны. Однако Византия и на этот раз, как и прежде, не получила никакой реальной помощи. А уния в Византии вызвала острейшие столкновения униатов и их противников — ортодоксов и фактически опять провалилась.
