При воинственном султане Мураде II (1421—1451) турецкий натиск продолжался. Европейские народы, сознавая общую опасность, в 1443—1444 гг. предприняли новый крестовый поход против турок. Во главе огромного крестоносного войска встал король Польши и Венгрии Владислав III Ягеллон. Союзниками Владислава выступили прославленный герой венгерского народа Янош Хуньяди и сербское ополчение. Первоначально они действовали успешно и одержали несколько побед над турками в Болгарии и во Фракии. Но в 1444 г. в битве при Варне крестоносные войска были разгромлены огромной армией Мурада II и почти полностью уничтожены. Сам Владислав III пал на поле боя, его участь разделил цвет крестоносного ополчения. Турки торжествовали победу и начали готовиться к решающему наступлению на Византию.
Последний византийский император Константин XI Палеолог Драгаш (1449—1453), бывший деспот Морей, готовился к смертельной схватке с коварным и грозным врагом — султаном Мехмедом II Фатихом («Завоевателем») (1451—1481). Оба правителя были незаурядными людьми. Константин XI — умный и храбрый, больше воин, чем политик, понимал грозящую империи опасность и деятельно взялся за укрепление великого города, ожидая длительной осады. Мехмед II — один из самых выдающихся турецких султанов, натура неукротимая и волевая, сочетал необузданное властолюбие с беспощадной жестокостью. Ближайшей целью Мехмеда стало уничтожение государства ромеев. Для этого прежде всего необходимо было захватить Константинополь, что было задачей не легкой.
Заключив перемирие с императором, Мехмед II, как «волк, прикрывшись шкурой ягненка», старался усыпить бдительность греков и обеспечить свои тылы. Первым делом султана была постройка вблизи Константинополя крепостей: на европейском берегу Босфора — Румели-Хиссар и на азиатском — Анатоли-Хиссар. Обе мощные крепости были вооружены артиллерией, которую стали применять турки, и сильными турецкими гарнизонами. Решительный шаг к установлению блокады Константинополя был сделан.
В этот критический момент внутри Константинополя вновь начались распри между униатами и антиуниатами. В столицу державы ромеев приехал папский легат грек-ренегат кардинал Исидор. С ним прибыл на помощь грекам небольшой отряд наемников. Но взамен этого Исидор опять потребовал заключения унии. Византийское правительство в декабре 1452 г. было вынуждено принять это предложение. Принятие унии вызвало в городе народные беспорядки, разжигаемые главой ортодоксальной партии Георгием Схоларием, будущим первым греческим патриархом при турках Геннадием. Он провозгласил призыв к народу: «Не надо нам ни помощи латинян, ни единения с ними!» Его поддержали духовенство, народ и особенно монашество. Одновременно среди части столичной знати, разочарованной неудачами и недовольной правительством, росли туркофильские настроения. Командующий византийским флотом знатный вельможа Лука Нотара — враг унии, по свидетельству современников, публично бросил крылатую фразу: «Лучше увидеть в городе царствующей турецкую чалму, чем латинскую тиару!» Слова эти оказались пророческими, и сам Лука Нотара вскоре узнал весь ужас турецкого завоевания. Раскол внутри господствующего класса пагубно сказался на судьбах империи. На Западе же по существу шел спор о византийском наследстве и строились планы захвата обреченной Византии.
Из западных держав наиболее решительно действовали генуэзцы. Еще до начала осады в столицу империи прибыл на двух галерах военный отряд из 700 генуэзцев под командованием храброго кондотьера Джованни Джустиниани по прозвищу Лонг («Длинный»). Позднее из Венеции приплыли еще два военных корабля под командованием Моросини. Константин XI возлагал большие надежды на помощь греков Мореи, но распри его братьев Димитрия и Фомы помешали этому.
Зима 1452/53 г. прошла в военных приготовлениях с обеих сторон. Мехмед II с большой энергией готовил артиллерию, обдумывал план осады, собрал огромное войско из 150-200 тыс. воинов. Созданная Мехмедом II артиллерия не имела себе равных в Европе. Однако флот турок уступал морским силам греков и итальянцев, умелых мореходов, да еще располагавших таким техническим преимуществом, как греческий огонь.
В начале апреля 1453 г. кольцо турецкой осады охватило древнюю столицу Византии и с суши, и с моря. Турецкая эскадра вошла в Мраморное море и заперла византийско-итальянский флот в Золотом Роге. Константин XI мог противопоставить огромному войску турок лишь небольшой гарнизон да отряды итальянских наемников. Началась осада Константинополя, которая длилась около двух месяцев. Несмотря на превосходство сил, турки длительное время терпели неудачи. Особенно большого успеха греки достигли на море. С острова Хиос к ним подошла эскадра из четырех генуэзских и одного византийского корабля, которые везли войска и продовольствие в осажденный город. Перед входом в Золотой Рог эта маленькая эскадра приняла неравный бой с турецким флотом из 150 кораблей и одержала блестящую победу на глазах у осажденных, столпившихся на стенах города. Турецкие корабли были сожжены «греческим огнем», а осажденные быстро сняли тяжелую железную цепь, преграждавшую вход в Золотой Рог, и победоносная эскадра благополучно вошла в гавань. Гнев султана был столь велик, что он собственноручно избил золотым жезлом командира турецкого флота, болгарина-ренегата Палада-оглу, отрешил его от должности, а все имущество неудачливого флотоводца отдал янычарам.
Мехмед поставил задачей во что бы то ни стало переправить турецкий флот в гавань Золотого Рога. В ночь на 22 апреля турки, согнав множество народа, соорудили деревянный настил протяженностью в несколько километров от залива св. Устья до Золотого Рога. На этот настил, густо смазанный бычьим салом, были поставлены турецкие корабли. С распущенными парусами, при звуке труб, грохоте барабанов и пении воинственных песен турки за одну ночь перетащили свои корабли по суше в Золотой Рог. Велик был ужас защитников и жителей Константинополя, когда на другой день они увидели в гавани Золотого Рога 80 турецких кораблей. Попытка греков сжечь эти корабли успеха не имела. Турки построили в Золотом Роге плавучий помост, с которого стали обстреливать артиллерией как корабли, находившиеся в гавани, так и стены города. Это было тяжелым ударом для осажденных. Обстрелы турецкой артиллерии, полная блокада, голод и болезни, и особенно предательская позиция генуэзцев Галаты, начавших тайные переговоры с султаном, резко ухудшили положение осажденных. В ряды защитников города, в частности итальянских наемников и пролатински настроенной знати, проникла измена. Смута и волнения потрясали осажденный город.
Решительный штурм города произошел 29 мая 1453 г. На рассвете лавина турецких войск двинулась на приступ. Два часа продолжалась кровопролитная схватка. Защитники города и его жители проявили огромное мужество, они сжигали осадные машины неприятеля, бросая на них со стен греческий огонь. Турецкие войска несли огромные потери. Однако силы были неравны, в то время как горстка защитников таяла на глазах, к стенам Константинополя, подобно волнам прилива, прибывали все новые и новые отряды турок. Командир итальянских наемников Джованни Джустиниани, раненный в бою, покинул стены, сел на корабль и отправился в Галату. Это вызвало замешательство в рядах итальянских наемников. В этот момент султан бросил в бой свою отборную гвардию янычар. Они захватили крепостную башню и водрузили на ней турецкое знамя.
Турки ворвались в Константинополь, бои продолжались по всему городу. Император Константин XI Палеолог с горсткой храбрецов бросился, ища смерти, в самую гущу сражения. Он бился с мужеством отчаяния и погиб под ударами турецких ятаганов. Мехмед II повелел отрубить голову василевса и выставить ее на высокой колонне в центре завоеванного города. Три, дня и три ночи длился страшный разгром Константинополя. Остатки византийских войск были перебиты, большинство жителей убито или захвачено в плен. Лишь итальянские моряки, захватив некоторых своих соотечественников, бежали на кораблях из города. Особенно много пленных было захвачено и перебито в храме св. Софии, где искали убежища жители Константинополя. По сообщениям историков, Мехмед II, торжествуя победу, въехал по трупам на белом коне в Св. Софию, дивился красоте храма и приказал превратить его в мечеть. Константинопольские дворцы и храмы, дома богатых жителей были разграблены, а часть их сожжена, прекрасные памятники искусства и ценные манускрипты погибли в пламени пожаров. По словам очевидцев, турки гнали из Константинополя десятки тысяч пленных и продавали их в рабство.