Екатерина уговаривала Генриха не упускать шанса; при поддержке папы, говорила она, итальянская кампания может увенчаться успехом. Большинство людей при дворе поддерживали эту точку зрения, особенно Гизы. Неаполь, среди прочего также обещанный Павлом IV Генриху, создал критическую массу, заставившую короля Франции включиться в игру. Было условлено, что папа оставляет Неаполь за Карлом-Максимилианом, вторым сыном Генриха, а Милан — за Эдуардом-Александром, третьим сыном. Гиз станет регентом Неаполя ввиду малолетства Карла-Максимилиана. Вдобавок ко всему папа пообещал свою поддержку при свержении режима Козимо Медичи, чтобы добиться помощи Екатерины и мобилизации ею всех «fuorisciti». Венецианский посол, Микеле Соранцо, писал о все возрастающей значимости Екатерины: «Лишь королеве будет принадлежать заслуга освобождения Флоренции, если таковое произойдет». Диана также ожидала неплохой жатвы для себя лично, ибо ее авторитет во время военных действий возрос. Пожалуй, лишь один предостерегающий голос звучал во всей этой симфонии — голос коннетабля. Он уверял, что Павел IV не в том положении, чтобы исполнять свои обещания, папская казна пуста, союзников среди итальянцев у его святейшества нет. Все остальные дружно игнорировали пророчества Монморанси, и франко-папский альянс был подписан 15 декабря 1555 года. Несколько месяцев спустя во Францию явился зловещий кардинал Кара-фа, якобы «со священной миссией мира», но на самом деле полный воинственных намерений.
Этот договор напугал Филиппа Испанского, пока еще неопытного и правящего без отцовского руководства. Карл в январе 1556 года отрекся от престола и разделил Империю. Филипп стал королем Испании, герцогом Миланским, королем Неаполя и правителем Нижних земель (современные Голландия и Бельгия, ранее Фландрия). В том же году, но позднее брат Карла, Фердинанд был избран императором Священной Римской империи. После периода угроз и балансирования на грани войны Генрих и Филипп в феврале 1556 года подписали мирный договор в Воселле, означавший перемирие на пять лет. Учитывая, что Франция только что стала союзницей Папского государства, а Филипп совсем недавно не догадался наградить кардинала Карафу кафедрой в Неаполе, все понимали: этот мир — лишь передышка перед новыми распрями. Филипп ощущал себя настолько взвинченным из-за этих событий, что обратился к отцу с просьбой «помочь и выручить», добавив, что враги его «вели бы себя иначе», если бы знали, что Карл может прийти на помощь. Впрочем, Филипп вскоре сообразил, что и сам может ответить на вызов, брошенный ему Генрихом, военная слава которого, достигнув зенита, вскоре начала клониться к закату.
В последние дни осады Сиены, в марте 1555 года, Екатерина родила еще одного сына — Эркюля; исполнение своего материнского долга по отношению к Франции она завершила год спустя, 24 июня 1556 года, произведя на свет дочерей-близнецов, Жанну и Викторию. За двенадцать лет она родила Генриху десять детей, но последние девочки-близнецы едва не стоили ей жизни. Когда первый младенец уже родился, второй никак не появлялся, и королева начала слабеть. Для спасения ее жизни нерожденному ребенку, мертвому или умирающему, пришлось сломать ножки прямо в утробе, дабы извлечь его оттуда. Выжившее дитя получило оптимистическое имя Виктория — как назло, именно в тот год, кода Генрих потерпел самое жестокое военное фиаско за все годы своего правления. Впрочем, девочка вскоре умерла, прожив всего несколько недель.
15 сентября 1556 года герцог Альба, вице-король Неаполя при Филиппе, предпринял атаку на область Кампаньи. Эта вылазка была спровоцирована папой, который хотел разжечь войну, чтобы вынудить Францию поддержать его без дальнейших промедлений. Однако Альба приближался к Риму с небывалой скоростью, и не успел его святейшество, испуганный, обратиться к Генриху, как войска императора уже угрожали Вечному Городу. Генрих отправил туда Франсуа Гиза, который, кроме спасения папы, решил еще и захватить Неаполь. Екатерина немедленно занялась добыванием денег и людских ресурсов среди итальянских изгнанников, дабы поддержать экспедицию Гиза. Итальянские союзники герцога, Эсте и Карафа, только спорили о целях кампании и при встрече в феврале 1557 года каждый отстаивал свои интересы. Устав от союзнических распрей, Гиз, отложив вопрос с Флоренцией, двинулся на Неаполь, но ему по-прежнему не хватало людей, снабжения и денег. Услышав, что папа-предатель собирается заключить сепаратный мир с Альбой, Пьеро Строцци вывез двух внучатых племянников Карафы во Францию в качестве заложников. Когда он прибыл в Санлис, где его ожидали Генрих и Екатерина, королева, обедавшая в момент его появления, забыв о церемониях, бросилась обнимать кузена. Король и королева провели остаток вечера, обсуждая военные планы со Строцци, ныне совершенно оправдавшимся в глазах короля, после чего Пьеро вернулся наводить порядок в своем отечестве.
Покуда Гиз решал итальянские проблемы, союзник Филиппа, Эммануил-Филиберт Савойский, вторгся в северную Францию. Монморанси и его армия встретили его у Сен-Кантена в Пикардии. Эта мощная цитадель приблизительно в восьмидесяти милях от Парижа расположена в устье реки Сомм, протекающей вдоль северо-восточной границы Франции с Империей. Сражение началось 10 августа 1557 года; коннетабль был разгромлен наголову. Несмотря на то, что Сен-Кантен не пал, он оказался полностью окружен, и французская армия капитулировала. Монморанси попал в плен, а уцелевшие в бою дворяне оказались в плену вместе с командующим. Среди них были самые влиятельные люди Франции, включая придворных Генриха.
Генрих, находившийся в одиночестве в сорока пяти милях от места битвы, в Компьене, принял новости спокойно. Екатерина, снова назначенная регентшей, уже находилась в Париже. Город охватила паника, ибо людям некуда было скрыться от врага, угрожавшего столице. Королева, проявив беспримерное мужество и стойкость, помогала унять объятый ужасом люд. Генрих, лишившийся обычного круга советников, всего лишь с двумя оставшимися при нем секретарями, подписывал самые необходимые бумаги. Он издал два жизненно необходимых приказа. Прежде всего, зная способность жены находить поддержку и помощь в народе, он сообщил ей, что нужно собрать у парижан денег, без которых невозможно обеспечить новое войско. А также он приказал незамедлительно отозвать Франсуа Гиза, своего лучшего полководца, из Италии.
Екатерина и ее невестка Маргарита появились в Парижской ратуше 13 августа 1557 года. Обе женщины и их свита были в черных траурных одеждах. Екатерина рассчитывала, что это создаст должный настрой у присутствующих. В своем первом знаменательном публичном выступлении она сумела искусно сыграть на чувствах перепуганных слушателей, настроенных враждебно. Она ничего не приказывала, но воззвала к помощи. Ее сдержанная речь успокаивала. Упомянув об угрозе, нависшей над всеми, она попросила людей «стать королю поддержкой и опорой». Непривычные к столь ласковым и мирным речам власть имущих, «добрые буржуа» Парижа, пошумев и поспорив, приняли ее предложение. Лишь несколько мгновений пришлось ждать Екатерине, после чего она получила единодушное согласие собрать людей и деньги от «всего города и предместий, без исключения, — сумму в три сотни тысяч ливров». Екатерина сердечно благодарила своих «добрых подданных», и голос ее звенел от слез.
29 августа город Сен-Кантен пал, несмотря на горячие заверения племянника Монморанси, адмирала Гаспара де Колиньи[36], что продержится не менее десяти недель. Генрих рассчитывал на то, что Филипп не посмеет двинуться на Париж, если за спиной у него останется не сдавшийся гарнизон. Новый удар вызвал еще большую панику, ведь теперь путь на столицу был свободен для врагов. Генрих велел вывезти из Парижа ценные вещи и священные реликвии, чтобы уберечь их от разграбления. А людям было велено спасаться бегством.
Возвращение из Италии Гиза вселило в сердца надежду. При первой встрече герцог пал на колени перед королем. «Государь встретил его с такой любовью и такой сердечностью, что, казалось, невозможно было разъединить их объятия». Гиз явился с частью лучших солдат и офицеров Франции, включая Монлюка и Пьеро Строцци. Его назначили королевским наместником, а его брат, кардинал Лотарингский, принял на себя многие из обязанностей плененного Монморанси. Филипп, отказывавшийся поверить в собственный успех при Сен-Кантене, не сумел воспользоваться плодами победы и не двинулся на Париж. Он оттягивал это решение, захватывая беззащитные городки в округе, а потом и вовсе распустил часть войск, не предполагая, что французы сумеют достаточно быстро оправиться от нанесенного им удара. Его отец, бывший император, в своем уединенном убежище в Испании беспрестанно допытывался у придворных: «Он еще не в Париже?» Вероятно, Филипп считал, что для него будет уже слишком, если он осадит столицу Франции, опасаясь попасть в положение, когда-то пережитое его отцом: «Он-то вступил во Францию, угощаясь фазанами, но уж покидал ее, жуя одни корешки». Поскольку сезон военных действий завершился, Филипп, ошибочно считая, будто от французов не стоит ждать беды, вернулся в Брюссель.
