Вероятность прогрессивного развития каждого патогенетического круга зависит от наступающего истощения репаративных и компенсаторно-восстановительных возможностей системы. Последние генетически предопределены. Различная предопределенность их обусловливает индивидуальные отличия в формировании порочных кругов и в вероятности завершения их переходом от состояния предпатологии к клинически выраженной патологии. Многое зависит от процессов, происходящих на субклеточном уровне, которые также могут формировать свои порочные патогенетические круги.

Вводные замечания можно распространить и на порочные потенциально патогенетические круги во внутриклеточных системах. Следует сказать, что в клетке труднее, чем в физиологических системах, выделить те существующие связи между различными системами, которые могли бы в соответствующих условиях формировать порочные круги. Здесь труднее отделить одни процессы от других ввиду тесных взаимосвязей различных внутриклеточных систем, опосредованных прежде всего непосредственно биохимическими регуляциями.

Тем не менее ниже сделана попытка выделить основные взаимосвязи, возникновение которых, по нашим представлениям, ведет к формированию порочных потенциально патогенетических кругов под влиянием непрерывной стимуляции клеток к ускоренной пролиферации, к ускоренному размножению.

В отличие от порочных кругов в физиологических системах здесь ведущие связи оказались более сложными. Их трудно описать простым кругом. Приходится прибегать к разветвленным и параллельно существующим связям. Тем не менее и их оказалось возможным замкнуть в конечном итоге в порочный круг, препятствующий возвращению клеток к состоянию, в котором они находились до воздействующего сигнала к ускоренной пролиферации.

Первый порочный круг. Ведущие процессы: ускоренный ритм деления клеток и редуцированный метаболизм. Как следует из ранее изложенных материалов, конечным результатом функционирования порочных потенциально патогенетических кругов в физиологических системах может быть длительное время продолжающаяся стимуляция пролиферативной активности отдельных тканей или части клеток этой ткани. Такая стимуляция вызывает не только вовлечение в делящийся пул новых, ранее покоящихся клеток, но и ускорение самого ритма прохождения клетками митотического цикла. Сокращение митотического цикла, происходящее за счет укорочения периодов интерфазы и продолжающееся во многих поколениях клеток, влечет за собой целый комплекс изменений, характеризующих недодифференцированное — дисдифференцированное состояние с определенной редукцией метаболизма.

Для нормального завершения структурообразующих дифференцировочных реакций необходимо определенное время. При укорочении интерфазы митотического цикла сокращается и время для указанных реакций. Уже одно это может в определенной мере препятствовать осуществлению дифференцировки клеток. В настоящее время считается доказанной даже для морфологически неразличаемых костно-мозговых стволовых клеток зависимость степени дифференцировки (уход в коммитированное состояние или в пролиферацию) от продолжительности периода G₁ интерфазы. Укорочение или удлинение периода G₁ сопровождалось соответственно пролиферацией или дифференцировкой стволовых клеток. Сокращение периодов интерфазы митотического цикла сокращает и время для осуществления процессов репарации и восстановления спонтанных и индуцированных внешними для клетки влияниями повреждений, ошибок обмена и синтеза. Известно, что биологические системы в ответ на возросший объем повреждений (если он не превышает критического уровня) обычно отвечают повышением эффективности восстановительных процессов за счет ускорения их и увеличения времени на их осуществление.

При этом большее значение имеет фактор времени, чем ускорение восстановительных процессов. На уровне клеточных популяций эта закономерность проявляется в увеличении продолжительности периодов интерфазы митотического цикла за счет блоковых задержек и в определенном соотношении их степени повреждения клеток.

В случае сохранения сокращенных периодов интерфазы митотического цикла в последующих поколениях клеток недорепарируемые и недовосстановленные повреждения, ошибки обмена и синтеза, не приводящие к гибели клеток в первом митозе, будут накапливаться с каждым поколением клеток и в конце концов начнут мешать течению нормальных метаболических процессов и в крайнем случае вызывать гибель клеток. В этом мы видим причину гибели части поврежденных клеток не в первом митозе, а в последующих, а также причину срыва так называемого абортивного подъема числа лейкоцитов после их снижения при воздействии ионизирующих излучений. С этим, видимо, связаны и другие наблюдения.

Так, при длительной стимуляции пролиферативной активности ткани в клетках могут появляться различные морфологические аномалии и включения. Например, в период, предшествующий появлению клиники типичного лейкоза, наиболее характерны гиперпластические состояния костного мозга, в основном по красному ростку. Такие состояния сопровождаются ускоренным эритропоэзом с сокращением митотического цикла клеток делящегося пула. Именно для предлейкозного синдрома характерно появление телец Бизара. Они могут встречаться у 79% лиц, находящихся в предлейкозном состоянии.

Другой пример связан с упоминавшимся абортивным подъемом числа лейкоцитов в крови в пострадиационном периоде. В развитии лейкопении имеются два максимума снижения числа лейкоцитов в периферической крови: у человека на 8—12-е и 27—32-е сутки и у собаки на 4—8-е и 19—20-е сутки после воздействия радиации. Между этими периодами снижения числа лейкоцитов отмечается временный подъем их числа с последующим абортивным снижением уровня лейкоцитов. В этот период бурного, но неудавшегося восстановления лейкопоэза выявляют значительное повышение митотического индекса и сокращение цикла, а также появление клеток со структурными аномалиями, пикнотическими ядрами и дегенеративными изменениями цитоплазмы. В том числе отмечают изменения, связанные с характером конденсации ядерного хроматина, и изменения типа и степени сегментации ядра гранулоцитов.

Подробно проблема биохимических, биофизических и цитологических изменений, связанных с усилением пролиферативной активности ткани, рассмотрена выше. Здесь мы хотели только напомнить, что имеются общие биохимические, биофизические и цитологические особенности для совершенно разных клеточных популяций: 1) в эмбриональной ткани по сравнению с происходящей от нее более дифференцированной тканью; 2) в ткани в период репаративной регенерации по сравнению с этой же тканью в период нормальной физиологической регенерации; 3) в активно растущей злокачественной ткани по сравнению с предшествующей ей нормальной тканью. Общими особенностями для них являются состояние активной пролиферации, сопровождаемое преобладанием анаэробного гликолиза над дыханием, накопление лактата, падение окислительно-восстановительного потенциала (при достатке углеводного питания), закономерные изменения изоэнзимного и антигенного спектра белков, цитологическое упрощение морфологии клеток.

На первых порах после создания прекрасной модели — гепатом Морриса с различной степенью злокачественности (начиная с состояния, близкого к норме) стали искать закономерности изложенных изменений в зависимости от степени дифференцировки ткани. Была обнаружена корреляция между степенью дифференцировки и скоростью роста ткани, выраженностью указанных биохимических особенностей и изменением изоэнзимного состава ферментов. Такая расстановка последовательности событий не давала возможности подойти к изучению причинно-следственных отношений.

Поэтому позднее стали искать зависимость указанных изменений от скорости роста, т. е. от степени пролиферативной активности ткани. Следовательно, изложенные изменения стали связывать и с сокращением интерфазы митотического цикла, в частности периода G₁ со всеми вытекающими последствиями, рассмотренными выше.