12 лет назад Энтони Атала впервые выполнил пересадку тканеинженерного мочевого пузыря.

12 лет назад Энтони Атала впервые выполнил пересадку тканеинженерного мочевого пузыря.

Создание таких органов, как почки, печень, сердце, является весьма нетривиальной задачей, поскольку их структура крайне сложна и для полного функционирования им необходимо питание. Тем не менее в ближайшие десять лет они будут созданы.

Стволовые клетки взрослого человека могут быть направлены по пути дифференцировки, то есть специализации на необходимом типе ткани с помощью специальных молекул — факторов роста. Необходимое сочетание и концентрация факторов позволят добиться управляемой дифференцировки стволовых клеток в нужные ткани. В этот момент клеточная терапия перейдет на абсолютно новый уровень, когда с помощью трансплантированных клеток можно будет восстанавливать функционирование поврежденной ткани.

Конечной целью регенеративной медицины являются использование и активация собственного регенеративного потенциала организма для восстановления функций ткани.

Существует линия мышей MRL, у которых полностью регенерируют отверстия в ушах. После прокола дырки не остается шрама. Также у этих мышей после инфаркта без следа заживает сердечная мышца. Эллен Хебер-Катц удалось установить, что у мышей MRL за такие потрясающие регенерационные способности отвечает подавление гена p21.

Мы должны научиться управлять регенерацией на уровне генома человека.

Научные задачи по изучению фундаментальных механизмов регенерации и разработки методов восстановления тканей:

поиск веществ для активации собственных стволовых клеток с целью осуществления ими «ремонта» в нужном месте;

поиск методов воздействия на обычные соматические клетки для того, чтобы заставить их делиться в нужном объеме или трансдифференцироваться в другой тип клеток;

определение генов, активность которых отвечает за регенерацию, и подбор веществ, которые смогут регулировать работу этих генов;

поиск методов управления поведением стволовых клеток за счет модулирования сигналов, посылаемых нишей стволовых клеток;

создание базы данных о регенеративном статусе организма, аналогичной базе знаний по биомаркерам старения, которую тоже еще предстоит создать.

Клеточное окружение играет огромную роль в регуляции самовозобновления и превращения в специализированные клетки. Стволовые клетки «живут» в нишах, образованных обычными соматическими, то есть не стволовыми, клетками, которые секретируют различные цитокины и факторы роста, передающие сигнал стволовым клеткам. Однако с течением времени клетки ниши стареют и перестают посылать правильные сигналы. Для поддержания регенеративного статуса на уровне молодого организма необходимо установить нужное сочетание и концентрации сигнальных молекул.

Борьба с хроническим воспалением

Итальянский иммунолог Клаудио Франчески уделяет огромное внимание изучению влияния иммунной системы на процессы старения. Он установил, что с течением времени иммунная система подвергается гиперстимуляции из-за постоянной необходимости отвечать на антигены. В результате этого развивается хроническое вялотекущее воспаление, которое носит название «инфламэйджинг» и вносит огромный вклад в старение и развитие возрастных заболеваний — атеросклероза, диабета второго типа, болезни Альцгеймера и остеопороза.

Долговременное влияние повреждающих агентов вынуждает иммунную систему адаптироваться и трансформировать микроокружение в тканях за счет изменения экспрессии генов, состава, концентрации и взаимодействия белков.

В первую очередь, изменяется соотношение про− и антивоспалительных цитокинов. Это влияет даже на поведение стволовых клеток. Снижение их пролиферативного потенциала (способность стволовых клеток превращаться в различные зрелые клетки) во многом объясняется изменениями в концентрации сигнальных молекул в нишах стволовых клеток. Происходит накопление воспалительных молекул, которые подавляют активность стволовых клеток.

Можно идентифицировать гены, активность которых переносит баланс на сторону антивоспалительных процессов в тканях, и активировать их с помощью препаратов.

Известно, что полиморфизм, вызывающий более интенсивную продукцию антивоспалительного цитокина IL-10, ассоциирован с долгожительством у японцев. Это пример мишени, воздействие на которую может привести к выравниванию баланса между про− и антивоспалительными молекулами в тканях и избавлению от разрушительного хронического воспаления.

Регуляция нейроэндокринной и иммунной систем

Одним из проявлений старения иммунной системы является снижение количества «наивных» Т-лимфоцитов, которые созревают из клеток-предшественниц в тимусе. С возрастом происходит инволюция тимуса, то есть деградация функциональной ткани, уменьшение ее в объеме и зажиривание всего органа. Уже к 30 годам тимус практически полностью деградирует, что приводит к снижению иммунного ответа против инфекций в старости.

Возможные методы решения проблемы инволюции тимуса:

создание тимуса инженерными методами;

противодействие инволюции фармакологическими методами, например, с помощью грелина — гормона голода.

В ходе старения нарушается и гормональная регуляция. Уровни многих гормонов снижаются, например, тестостерона, эстрогена и других половых гормонов, дегидроэпиандростерона, гормона роста. Некоторые гормоны, наоборот, увеличивают свою концентрацию, например, кортизол. Этот дисбаланс приводит к нарушению метаболизма и функционирования целых систем органов.

Для поддержания гомеостаза в организме необходимо подобрать необходимые сочетания и концентрации для гормон-заместительной терапии. Очевидно, что для этого необходима информационная система биомаркеров старения, чтобы определять те самые «молодые» уровни гормонов, которые нужно поддерживать.

Необходимо также изучать механизмы старения головного мозга и искать способы поддержания функционирования нервной системы. Не исключено, что будут обнаружены способы регуляции процессов старения и антистарения с помощью нейроэндокринной системы.

Изучение эволюции механизмов старения и антистарения

По мере усложнения живых организмов в ходе эволюции усложнялись и механизмы старения: от старения молекул и обусловленного асимметричным делением клеток сегрегационного старения до старения на системном уровне, связанного с истощением нервной, иммунной и гуморальной функций. Однако параллельно с этими процессами развивались и механизмы, противодействующие старению. Например, в ходе эволюции клетки приобрели сложные системы защиты и репарации повреждений. Изучение эволюции этих процессов может пролить свет на то, как и за счет чего стареют разные живые организмы. Вероятно, можно разработать стратегии вмешательств, основанных на понимании этих эволюционных процессов.

Сравнительная биология старения изучает то, как стареют различные живые организмы, в том числе почему одни животные живут намного дольше, чем их близкие родственники.

Например, африканский грызун голый землекоп доживает до 30 лет, что в 6–7 раз превышает соответствующую его размеру продолжительность жизни. У него непостоянная температура тела, он устойчив к гипоксии и не болеет раком.

Рошель Буффенштейн считает, что один из ключевых генов, ответственных за исключительную устойчивость этого животного к стрессу, — Nrf2. Также большую роль играет чрезвычайная активность протеасомы — комплекса, который расщепляет поврежденные белки.

Необходимо установить, что еще отличает голого землекопа от других грызунов и обеспечивает такую высокую продолжительность его жизни. Эти знания помогут идентифицировать генетические, эпигенетические и другие молекулярные мишени и подобрать соответствующие способы воздействия.