Первыми осуществленными работами Щуко были интерьеры кафе и парковые сооружения (1907—1911). В этих произведениях заметно влияние стиля модерн и художественных концепций «Мира искусства». Последующие работы – дом-усадьба Левшина и вилла на юге России – иллюстрируют переход к архитектуре, основанной на строгих «классических» принципах, в частности к палладианству.

Серьезным творческим успехом Щуко явилось проектирование и строительство двух доходных домов на Каменноостровском проспекте в Петербурге (1910). Для решения фасадов многоэтажного жилого дома он впервые в русской архитектуре применил классический «колоссальный» ордер. Архитектор отталкивался от форм итальянского ренессанса, творчески их перерабатывая. Овладев мастерством прошлого и учтя современные требования, автор смело ввел в фасад систему эркеров. В архитектурном сочетании этих домов, разных по композиционному приему и формам, молодой Щуко обнаружил прекрасное градостроительное чутье и чувство ансамбля. Эта работа принесла ему славу и вызвала многочисленные подражания.

В 1910 году Щуко было поручено проектирование русских павильонов на международных выставках в Риме и Турине, устраивавшихся в годовщину пятидесятилетия объединения Италии. Щуко блестяще справился с новой задачей. Римский павильон в стиле русского ампира, развивая традиции Камерона и Воронихина, трактовался как парковая постройка, что было уместно на заданной площадке в саду виллы Боргезе. Здание эффектно выделялось на фоне зелени своими сочными формами, бело-желтой окраской и тонированными скульптурами. Центром композиции павильона являлась овальная в плане ротонда с куполом и сдвоенными полуколоннами на площадке, поднятой на больших полуциркульных арках. Облик павильона в Турине был навеян жилярдиевскими мотивами (Кузьминки, дом Найденова). В эти композиции Щуко широко ввел цвет и скульптуру.

В 1911 году Щуко за выдающиеся работы был удостоен звания академика архитектуры. Он стал одним из ведущих архитекторов дореволюционной России. С этого времени Владимир Алексеевич стал получать очень много заказов. Наряду с особняками и виллами ему поручали проекты крупных общественных зданий. Из неосуществленных проектов интересны петроградские проекты Николаевского вокзала, особняка Мордвинова на Каменном острове и Московского банка, а также Училища живописи, ваяния и зодчества в Москве. К осуществленным работам периода 1913—1915 годов относятся здание Киевской земской управы с пышной декорировкой зала, росписями и скульптурой, церковь Политехнического института и Памятный зал Академии художеств в Петрограде.

С 1910 года Щуко начал преподавательскую деятельность. Директор школы Общества поощрения художеств Н. Рерих возложил на Щуко руководство классом прикладной композиции. Но и до этого группа учеников академии, работавшая в мастерской Щуко, фактически училась у него и привнесла в академию много нового. Щуко, Фомину и Жолтовскому русская архитектура обязана серьезным переосмыслением классики.

Администрация женских архитектурных курсов в 1913 году пригласила Щуко на пост директора курсов, он собрал новый состав преподавателей, и курсы стали постоянной экспериментальной лабораторией по архитектурному образованию.

В годы Первой мировой войны Владимир Алексеевич с группой архитекторов осуществил обмеры, реставрацию и переделку зала заседаний Таврического дворца в Петрограде.

Великая Октябрьская социалистическая революция застала Щуко уже зрелым мастером. Он сразу же принял новую власть, участвовал в оформлении пролетарских праздников, выступал как политический карикатурист и театральный художник. В первые годы советского строительства Владимир Алексеевич разработал проекты памятников Ленину у моста Революции и Троицкого моста в Ленинграде, памятников Ленину и Павшим борцам революции в Одессе.

Учеником мастера и бессменным соавтором всех послереволюционных архитектурных проектов был В.Г. Гельфрейх. Их первой совместной работой стало здание иностранного отдела на Всероссийской сельскохозяйственной выставке 1923 года в Москве. Были построены входная триумфальная арка, административно-выставочный павильон, кафе и мост через улицу, объединявший отдел с остальной территорией выставки.

Въезд в Смольный в Ленинграде (1923) – первая монументальная советская постройка. «При составлении проекта мною был положен принцип сохранения общего стиля здания Смольного, – писал Щуко. – Мысль о замыкании въезда аркой или архитравным перекрытием была мною отклонена как мотив, слишком самостоятельный для этого здания и заслоняющий вид на здание Смольного». Щуко создал глубинную композицию из двух пятиколонных римско-дорических портиков – пропилеи.

В проекте Дома культуры Московско-Нарвского района в Ленинграде (1924), представленном на закрытом конкурсе, отразились поиски новых путей, близких к конструктивизму. Золотой медалью был премирован на выставке в Париже в 1926 года памятник 26 комиссарам в Баку, выполненный совместно с Гельфрейхом и художником Г.Б. Якуловым.

Иначе подошел Щуко к решению монументального памятника Ленину у Финляндского вокзала в Ленинграде (1926). Совместно с Гельфрейхом и скульптором Евсеевым Владимир Алексеевич изобразил вождя пролетариата в момент исторического выступления с башни броневика. Новая трактовка пьедестала, темпераментный и выразительный силуэт фигуры Ленина создали запоминающийся образ.

В последующие годы Щуко участвовал во многих архитектурных конкурсах. Он также построил три подстанции Волховстроя, виадук и театр в Сочи. Проекты новых общественных зданий – здания Московского областного комитета ВКП(б), клуба при заводе «Большевик» в Ленинграде, военной академии в Москве, театра в Ашхабаде, Дома Правительства Абхазской АССР в Сухуми – характеризуют широкий круг творческих исканий зодчего.

После революции ревнитель классики, поклонник Камерона и мастеров русского классицизма, Щуко отказался быть стилизатором, подражателем, в его творчестве появились новые мотивы. Он получил возможность реализовать свои идеи в камне и бетоне.

Наиболее известные постройки Щуко – здания Государственной библиотеки СССР имени Ленина в Москве и Драматического театра имени Горького в Ростове-на-Дону.

В 1928 году был объявлен Всесоюзный открытый конкурс на лучший проект Библиотеки имени Ленина. Щуко и Гельфрейх участвовали в трех турах, и комиссия под председательством Луначарского отдала предпочтение их проекту. На сложном участке авторы спроектировали монументальный, запоминающийся комплекс новой Москвы. Условия участка обусловили угловой прием его объемно-планировочной композиции. Главный вход, возвышающийся над террасами, приподнятыми над уровнем прилегающих улиц, пространственно организует этот ответственный градостроительный узел. Композиция создана с учетом соседствующего дома Пашкова. Корпус, выходящий на проспект Маркса, представлен спокойным, горизонтально вытянутым объемом, подчеркивающим филигранную по декорации массу дома. Более высокий корпус книгохранилища отнесен в глубину и подчеркнуто нейтрален.

В 1930 году Щуко и Гельфрейх создали проект Дворца труда в Иваново, план которого по конфигурации напоминает перекрещенные серп и молот. Особенностью композиции являются сильно выступающие лестничные клетки, соединенные переходами с основным зданием. Прием этот позднее был повторен в театре Ростова-на-Дону и в первом конкурсном проекте Дворца Советов (1932).

Работа над проектом Дворца Советов заняла семь последних лет жизни Щуко. Щуко и Гельфрейх не принимали участия ни в предварительном туре конкурса, ни во всесоюзном. Они представили свой первый проект на закрытый конкурс (третий тур). В основу проекта Дворца Советов был положен проект Б.М. Иофана. Щуко и Гельфрейх были привлечены к совместному с ним проектированию этого сооружения. Знания, талант, темперамент и огромная энергия Владимира Алексеевича проявились в этом проекте в полной мере.

С сентября 1935 года Щуко и Гельфрейху была передана мастерская № 2 Моссовета, занимавшаяся планировкой и реконструкцией центра Москвы в связи с проектированием Дворца Советов. Проект центра Москвы был закончен в июне 1936 года.