Коли Глинский підписав угоду та склав у травні 1508 року присягу на вірність великому князеві Василію III, йому на допомогу прийшло велике московське військо на чолі зі ще одним перебіжчиком з Литовської Русі — воєводою князем Василем Івановичем Щемячичем. Спільно з Глинським вони намагалися захопити Мінськ, Оршу, Друцьк, Слуцьк, стару литовську столицю Новогрудок та інші білоруські й литовські міста. Тривали бойові дії і на українських землях, де повсталі взяли в облогу Житомир і Овруч. Загалом заклики Глинського не знайшли підтримки місцевого руського населення, крім слуг самого князя, ні в Білорусії, ні в Україні. Проте втручання Василія III все ж дечим допомогло.
У вересні 1508 року результати війни були закріплені компромісним «вічним миром», що містив значні поступки з боку Великого князівства Литовського. За цим миром визнавалися правочинними кордони, що постали внаслідок війн Олександра Казимировича та Івана III, увесь родинний клан Глинських здобував право вільного виїзду до Москви. Слідом за власне Глинськими з Литви вийшли князівські родини Друцьких, Одинцевичів, Жижемських, бояри Козловські, Дрожджі, Хребтовичі, Іващенцевичі, Єльці, Келбовські (всього 11 князів і 18 бояр). Михайло Глинський сподівався отримати від великого князя Московського Смоленське князівство, але не для того Василій III ліквідовував залишки удільної системи в Московській державі, щоб віддати новопридбані території своєму новоявленому васалові. Глинський образився, не отримавши Смоленська, і спробував утекти назад до Литви, через що потрапив до московської в'язниці, де просидів до 1527 року, розмірковуючи над своїм непростим життям і набираючи вагу (не політичну, а в прямому сенсі — згодом московські бояри зватимуть князя не інакше як Михайло Львович Дородний). Здавалось, фортуна знову посміхнулася князеві, коли в його 16–річну племінницю Олену Василівну шалено закохався сам великий князь Московський Василій III, котрий на той час уже відправив свою першу і набридлу йому дружину, Со- ломонію Сабурову, до монастиря. 50–річний правитель Московської держави одружився з Оленою, незважаючи на глухий протест московських князів і бояр, і навіть зробив іще більш нечуване в московській практиці — поголив бороду на догоду юній дружині. На радощах з такого приводу дядька нової цариці, князя Михайла Глинського, не просто випустили з в'язниці, а й наблизили до великого князя. Він одружився з княжною з роду Оболенських (від неї мав сина Василя, зі смертю котрого 1565 року скінчилася ця гілка Глинських).
Однак випадок, який знову підніс князя Михайла на гребінь успіху, зрештою і занапастив його остаточно. Після смерті Василія III 1533 року князь Глинський згідно з останньою волею правителя Москви став одним з регентів при Олені Глинській та трирічному спадкоємцеві престолу — майбутньому Іванові IV Грозному (великокнязівське подружжя мало ще одного сина, Андрія). Але молода темпераментна племінниця князя Михайла навдивовижу швидко після смерті чоловіка втішилася в обіймах князя Івана Овчини–Оболенського, родича дружини князя Михайла Глинського. Родинні зв'язки не завадили Івану Овчині виступити проти «емігранта з Литви», котрий почав намовляти свою племінницю розірвати зв'язок з її фаворитом і звинувачувати в «жорстокому правлінні» (як писав С. Герберштейн). Олена фактично взяла владу в Московській державі у свої руки, відправивши власного дядька до в'язниці — аби не набридав порадами і не надто втручався в боротьбу за владу. Там князь Михайло
Глинський, якого звинуватили в тому, що він отруїв Василія III і хотів «видати литовцям родину великого князя» (абсурдність цих звинувачень була очевидною і тоді, і тепер), і помер того-таки року, можливо, від голоду. Так Олена Глинська стала першою повноправною правителькою Московської держави, безжально розправившись із боярською опозицією і провівши важливі реформи. Зокрема, саме за її п’ятирічного правління було запроваджено до грошового обігу нову «конвертовану валюту» — знамениту копійку, новгородського зразка срібну монету, котра витіснила з обігу ранні московські «сабляниці», бо ті втратили довіру населення через численні підробки (на копійці був викарбуваний святий Георгій з «копієм», на сабляниці — вершник із шаблею). За відомостями тогочасного австрійського дипломата і знавця московських справ Сигізмунда Герберштейна, Олену Глинську зрештою отруїли бояри (хоча чимало істориків переконані, що її рання смерть була природною). Принаймні, вони страшенно раділи з приводу смерті правительки з чужої їм «Литви». Раділи, не помічаючи, що за цим уважно стежить маленький заплаканий хлопчик — онучатий племінник україно–литовсько–білорусько–татарського князя Михайла Глинського, Іван IV Васильович, який невдовзі круто змінить «професію». Рід Глинських переживе останній злет 1547 року, коли Іван стане царем, але того-таки року буде змушений накласти опалу на Глинських через народне повстання проти них — «чужаків–чаклунів» звинуватили в усіх гріхах і бідах, які випали того важкого, спекотного, сповненого пожеж літа на Московську землю. Глинські остаточно вигасли в Росії у XVIII столітті.
Утім, не всі українські та білоруські князі були раді перейти на бік Москви у її протистоянні з Вільно. У чорні для Литви роки зійшла яскрава зоря вже згаданого нами князя Костянтина Острозького (1460-1530), старости брацлавського і вінницького, воєводи трокського, а з 1497 року — великого гетьмана Литовського, фактичного головнокомандувача збройних сил великого князівства. Так, в епітафії А. Кальнофойського князя Костянтина Івановича іменували не інакше як «Руським Сципіоном», а папський легат у Польщі Пізоні писав 1514 року:«Князь Костянтин може бути названий найкращим воєначальником нашого часу, він 33 рази ставав переможцем на полі бою… у бою він не поступається хоробрістю Ромулу». Польський хроніст XVI століття Мацей Стрийковський називав гетьмана «другим Ганнібалом, Пірром і Сципіоном руським і литовським… чоловіком святої пам’яті й надзвичайно прославленої діяльності».
Як і всі згадані полководці, князь Костянтин знав і гіркоту поразок — зокрема, 1500 року на берегах річки Ведрош він був поранений і взятий у полон московськими ратниками разом з майже всіма командувачами литовського війська, серед яких було чимало українських і білоруських князів та бояр. За даними сучасного дослідника князівських династій Л. Войтовича, полоненого князя Острозького відвезли у Вологду і стали примушувати до вступу на московську службу. Спочатку його тримали в кайданах, але незабаром Іван III помилував бранця і подарував йому землі та два міста. 1506 року князь висловив згоду прийняти московське підданство, за що дістав від нового великого князя Московського Василія III сан боярина, і дав «заручний запис» на вірність Москві. Князь Костянтин намагався втекти з полону, але тільки друга спроба, восени 1507 року, виявилася вдалою. 1507 року він утік на батьківщину і знову розпочав активну участь у війні Литви з Москвою. Російські літописці ніяк не могли пробачити йому цього вчинку, тож постійно називали його «ворогом Божиим» та іншими малоприємними іменами.
Війна Москви і Литви поновилась, але нова кампанія 1507-1508 років не визначила переможця. «Вічний мир» 1508 року насправді тривав недовго — вже восени 1512 року Московський князь Василій III Іванович, заручившись підтримкою великого магістра Тевтонського ордену Альбрехта Бранденбурзького та імператора Максиміліана І Габсбурга, розпочав черговий наступ на землі Великого князівства Литовського. Московські загони спустошили білоруські землі, намагаючись водночас оволодіти Смоленськом. Це їм удалося 1514 року. Падіння цієї потужної фортеці відкрило перед ратниками Василія III шлях углиб Литви, проте 8 вересня 1514 року між Оршею та Дубровною на річці Кропив'яній великому гетьманові Литовському Костянтинові Острозькому пощастило здобути блискучу перемогу над сильнішим супротивником. Військо, яким керував Костянтин Острозький, складалося з литовського феодального ополчення (зокрема, «повітових корогов» з українських, власне литовських і білоруських земель), польського шляхетського ополчення, найманців з Лівонії, Німеччині, Угорщини — за тогочасними джерелами, близько 30 тисяч людей. їм протистояло 80 тисяч ратників Василія III. Литовська кіннота вдаваною втечею навела росіян на гармати, внаслідок чого лівий фланг московського війська було притиснуто до болота і остаточно розгромлено. За литовськими даними, можливо, перебільшеними, втрати московської раті становили 30 тисяч людей, 380 воєвод і дворян потрапило в полон. Перемога князя Острозького під Оршею набула надзвичайно широкого розголосу в Литві та на Русі, де «славного і великоумного князя, котрий церкви Божі християнські і многих мужів і жон їх од насильства оборонив», порівнювали зі славетними полководцями Тиграном та Антіохом Великими, Пірром, Олександром Македонським (коротше, майже з усіма, про кого читали з популярного й досі Плутарха)… Відомості про перемогу литовців і русинів під Оршею ширились і Європою, сприяючи формуванню там бажаних для литовців настроїв громадської думки. Вміло організована великим князем Литовським Сигізмундом І Старим дипломатична гра, що проводилася на тлі поширення відомостей про тріумф Острозького (князь Костянтин дійсно справив два тріумфи, майже в стилі давніх римлян, від яких любили виводити свій міфічний родовід середньовічні литовські володарі), дозволила розладнати союз Василія III з Тевтонським орденом і Священною Римською імперією. Із цілком очевидних причин битва під Оршею донедавна не була популярною темою для авторів, котрі писали про україно–російські взаємини, — так само, як і перемога гетьмана Івана Виговського під Конотопом. Проте якщо остання зрештою не врятувала Виговського та Велике князівство Руське, то Орша стала певною межею, котра знаменувала собою кінець, здавалося, невпинного просування військ Московської держави на захід і нову надію для Великого князівства Литовського, яке врятувалося від катастрофи, хоча й ціною територіальних втрат. Звісно, і після Орші прикордонні сутички тривали, але мова про завоювання Литви вже не йшла.
