К 1666 г. Речь Посполитая и Россия были настолько истощены десятилетней войной, что начали более интенсивно искать возможности заключить если не мир, то перемирие. В 1666 г. Ордин-Нащокин в качестве «великого и полномочного посла» опять был отправлен под Смоленск для участия в новых съездах с польскими уполномоченными. Съезды начались в мае 1666 г. в деревне Андрусово, пограничном пункте на русско-польской границе (ныне деревня Андрусово — пограничный пункт между Российской Федерацией и Республикой Беларусь.). Переговоры проходили в чрезвычайно сложной и напряженной обстановке. Польская делегация на каждом заседании выдвигала новые требования, неприемлемые для русской стороны. Всего было проведено 39 заседаний посольских делегаций, в ходе которых обе пришли к выводу, что подписать мирный договор невозможно.
В результате в конце января 1667 г. был подписан Андрусовский договор о перемирии сроком на 13 лет и 6 месяцев.
По договору к России вернулись ее исконные территории — Смоленское и Черниговское воеводства, Северская земля. Киев с Печерским монастырем в течение 2 лет передавался в распоряжение России для устройства там дел православной общины, а затем переходил в распоряжение Польши, как и вся Правобережная Украина. Все Запорожье объявлялось совместным владением России и Речи Посполитой «на общую их службу от наступающих басурманских сил». Нелестное определение «басурмане» относилось к османам и было, как бы случайно, вставлено в текст Андрусовского договора по предложению Афанасия Лаврентьевича. Этим Ордин-Нащокин пытался закрепить союз с Речью Посполитой против Османской империи, которая издавна претендовала на украинские земли.
В тексте договора интересы Турции совершенно не учитывались, поэтому Андрусовское перемирие могло привести к обострению отношений с Портой. Договаривающиеся стороны вынуждены были определить принципы отношений с османами. Предполагалось, прежде всего, урегулировать возможные конфликты мирным путем. Речь Посполитая и Россия должны были направить послов в Стамбул и Бахчисарай с уведомлением о договоре и предложением султану и хану подписать Андрусовский договор и, тем самым, отказаться от претензий на Украину. Вместе с тем, действуя по принципу «хочешь мира — готовься к войне», в Андрусово удалось заложить основы оборонительного союза между Речью Посполитой и Россией на случай войны с Османской империей.
Андрусовский договор о перемирии стал значительным дипломатическим успехом A. Л. Ордина-Нащокина. После доклада царю о результатах переговоров, Афанасий Лаврентьевич был пожалован в бояре и получил в награду 500 крестьянских дворов в Костромском уезде, вотчину в Порецкой волости под Смоленском, 500-рублевый боярский оклад и атласную шубу на соболях. В благодарность за службу по специальному указу царя Алексея Михайловича, Ордин-Нащокин в 1667 г. становится главой Посольского приказа с титулом «царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегатель».
Ордин-Нащокин отдавал отчет в том, что возможная война или мир с Османской империей будут иметь общеевропейское значение, поэтому необходимо было заручиться поддержкой ведущих европейских государств. Сразу же после назначения главой Посольского приказа, он энергично берется за подготовку целой серии посольств, отправленных в мае-июне 1667 г. Русские посольства были направлены в Испанию, Францию, Голландию, Англию, Данию, Швецию, Бранденбург, Венецию, Австрию, Турцию, Персию, Крым. По пути следования дипломаты проезжали мелкие прибалтийские и немецкие государства, вольные города, власти и жители которых тоже узнавали о заключенном между Россией и Польшей перемирии. Официальной целью посольств являлось уведомление о состоявшемся перемирии, но в действительности Россия стремилась восстановить дипломатические связи с Западной Европой, нарушенные войной с Польшей и Швецией, и обрести союзников. Размах дипломатической деятельности Посольского приказа в 1667 с свидетельствовал о способности Ордина-Нащокина решать задачи европейского масштаба.
Афанасий Лаврентьевич Ордин-Нащокин очень высоко оценивал значение Посольского приказа, считая его «оком всей великой России». По мысли Ордина, Посольский приказ должен был иметь «промысел» и «неотступное попечение» о государственном благе. За четыре года руководства приказом он упорядочил работу и значительно возвысил роль этого учреждения. Ордин-Нащокин прилагал все усилия к тому, чтобы повысить качество личного дипломатического состава. Он подчеркивал, что Посольский приказ должен «хранить яко зеницу ока… беспорочные люди». Они должны обладать опытом, инициативой, самостоятельностью и стремиться к тому, чтобы с честью служить на дипломатическом поприще. Качество дипломатической службы, с точки зрения Нащокина, определялось не количеством посольских работников, а их талантами и чувством ответственности за свое дело. Будучи противником безоговорочного заимствования иностранного опыта, Ордин-Нащокин в то же время придерживался правила, что «доброму не стыдно навыкать и со стороны, у чужих, даже у своих врагов». Нащокин развил практику перевода иностранных газет и вестовых писем, из которых составлялись сводные выписки — «Куранты». Эти рукописные листки стали предшественниками печатных газет. Посольский приказ, таким образом, был осведомлен о том, что делалось в западноевропейских странах. Ордину-Нащокину принадлежит инициатива создания дипломатической почты между Россией и Польшей.
В качестве главы Посольского приказа и руководителя внешней политики Российского государства Нащокин принимал меры к обеспечению торговых интересов России в других странах. В 1667 г. по инициативе A. Л. Ордина-Нащокина был составлен Новоторговый устав — протекционистский закон о внутренней и внешней торговле России. Покровительствуя отечественному купечеству устав строго регламентировал правила торговли для иностранцев, особенно из Западной Европы. Купцы из Европы должны были торговать только в приграничных городах и в дни ярмарок. Для них устанавливался перечень товаров, которыми они могли торговать. Иностранным купцам запрещалось заниматься розничной торговлей, а иностранные товары облагались высокими таможенными пошлинами.
Главной проблемой внешней политики Российского государства в бытность Ордина главой Посольского приказа оставался украинский вопрос. Ордин-Нащокин был сторонником соблюдения Андрусовских соглашений и лично принимал участие в 1669–1670 гг. в съездах с польскими уполномоченными. В это же время наметились первые расхождения между Ординым и царем. Противники Нащокина выступали против его политической линии на союз с Польшей. Они стремились не только к удержанию за Россией Киева после истечения оговоренного перемирием двухгодичного срока, но и к присоединению Правобережной Украины. Это направление во внешней политике поддерживал и царь. Ордин-Нащокин же последовательно выступал за мир с Речью Посполитой для решения более важной проблемы, присоединения побережья Балтийского моря к России. Недовольство в правительственных кругах действиями Ордина-Нащокина скоро привело к его устранению сначала с поста руководителя Малороссийского приказа, а затем и Посольского приказа.
В начале 1671 г. обсуждался вопрос об отправке в Польшу посольства для заключения мира. Полномочным послом был назначен Нащокин, но вместе с тем, его отстранили от управления Посольским приказом и лишили титула «оберегателя». Место Ордина занял его политический противник А. С. Матвеев, которому было поручено составление посольского наказа для Ордина-Нащокина. Наказ лишал посла свободы «промысла», т. е. инициативы, и предлагал ему действовать в строго ограниченных рамках, в роли простого исполнителя полученных указаний. Нащокин заявил, что ему на таких условиях «в той посольской службе быть невозможно», и под предлогом болезни отказался от участия в посольстве.
В декабре царь формально принял отставку своего первого дипломата. В начале 1672 г. A. Л. Ордин-Нащокин уехал из Москвы. В Крыпецком монастыре Иоанна Богослова, в 60 км от Пскова, 21 февраля 1672 г. местный игумен Тарасий постриг его в монахи под именем инока Антония. После смерти царя Алексея Михайловича инок Антоний направил новому царю Федору Алексеевичу две автобиографические записки и челобитную с изложением своих внешнеполитических взглядов. Антонию разрешили вернуться в Москву, но его идеи оказались невостребованными. Оторвавшись от дипломатической жизни, инок не учитывал реальной обстановки, оставаясь на прежних позициях. В 1679 г. он вернулся в Псков, а в 1680 г. умер в Крыпецком монастыре.
