При нарушении баланса между протеазами и их ингибиторами повышение первых может приводить к повреждению эпителиальных клеток путем разрушения фибронектина или ресничек, что способствует адгезии синегнойной палочки. Перстенция синегнойной палочки у больных муковисцидозом приводит к выработке большого числа специфических антител, в результате связывания которых с антигеном образуются иммунные комплексы. Их можно выявить в мокроте, бронхиальном секрете, сыворотке больных муковисцидозом. Иммунные комплексы играют важную роль в иммунопатологии муковисцидоза, а их титры коррелируют с тяжестью течения заболевания [47].

Гуморальные антимикробные факторы, вырабатываемые секреторными клетками эпителия или подслизистого слоя, включающие бета-дефензины, лактоферрин, лизоцим, являются неспецифическими противовоспалительными агентами; показано, что их продукция при муковисцидозе не изменена. Однако их активность существенно снижается из-за изменения осмолярности в просвете бронхиального дерева, специфического для муковисцидоза [48]. Нарушение осмолярности также приводит к уменьшению активности нейтрофильных бактерицидных систем, в том числе выработки активных форм кислорода [49].

Иммунологические нарушения возрастают при длительной колонизации синегнойной палочкой, способной формировать на поверхности клеток дыхательных путей микроколонии, которые образуют вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и противосинегнойных препаратов. В процессе размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы, которые повреждают клетки макроорганизма, стимулируют выработку медиаторов воспаления, повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию [50].

Хронический характер бактериальной инфекции ведет к функциональному нарушению местного воспалительного ответа, причиной которого являются в большей степени сами медиаторы воспаления нежели продукты жизнедеятельности бактерий. Это, в свою очередь, приводит к хронизации бактериальной инфекции, усугублению бронхиальной обструкции - таким образом, замыкается «порочный круг».

type: dkli00191

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ЛЕГКИХ

ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Многие авторы показали, что легкие плода при подтвержденном генетически диагнозе муковисцидоза не имеют каких-либо изменений. Однако в одном исследовании было обнаружено повышенное содержание слизи в трахеобронхиальных железах у плода во II триместре [51].

ПОСТНАТАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Гистологически нарушения в бронхолегочной системе больных муковисцидозом можно обнаружить уже в первые дни жизни в виде гипертрофии подслизистых желез, обструкции их протоков и гиперплазии бокаловидных клеток трахеи и крупных хрящевых бронхов. Такие изменения описаны у умерших от мекониального илеуса в раннем неонатальном периоде при отсутствии каких-либо клинических проявлений инфекционного процесса в бронхолегочной системе [52]. Появление слизистых пробок в бронхах и бронхиолах - один из ранних признаков, которые удается выявить у детей первых месяцев жизни. Их наличие становится основой для присоединения бактериальной инфекции с появлением в очаге воспаления нейтрофилов. Густая слизь, приобретающая с присоединением нейтрофилов гнойный характер, вызывает обструкцию бронхов и бронхиол, приводя впоследствии к возможному коллапсу нижележащей респираторной ткани легких. Еще одной из причин развития коллапса являются увеличенные лимфоузлы, сдавливающие бронхи [53]. Наряду с изменением эпителия в виде утраты ресничек цилиндрическими клетками, стратификации эпителия и гиперплазии бокаловидных клеток, инфильтрация собственной пластинки и подслизистого слоя полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ), лимфоцитами и плазматическими клетками свидетельствует о развитии бронхита и бронхиолита. Воспалительный процесс в бронхах в сочетании с их обструкцией гнойными пробками приводит к необратимому расширению просвета и образованию бронхо- и бронхиолоэктазов.

У детей в 1-й месяц жизни бронхоэктазы не обнаружены, у детей в возрасте 1 - 6 мес их обнаруживают в 58% наблюдений, старше 6 мес - в 100% [53]. Бронхоэктазы при муковисцидозе развиваются в верхних и нижних долях легкого с одинаковой частотой. При обнаружении изолированных бронхоэктазов в верхних долях легких следует обследовать пациентов на возможное наличие муковисцидоза. При этом часто воспалительный процесс захватывает не только бронхи, но и легочную ткань, о чем свидетельствуют фокусы пневмонии, которые можно обнаружить у большинства умерших в 1-й год жизни [54].

С возрастом описанные изменения прогрессируют. При макроскопическом исследовании обнаруживают увеличение прикорневых лимфоузлов и лимфоузлов бифуркации трахеи. На разрезе определяется заполнение бронхов всех калибров вязким гнойным секретом. В отдельных аутопсийных наблюдениях вязкий секрет заполнял все бронхиальное дерево вплоть до бифуркации трахеи или находился в трахее, доходя до уровня голосовой щели. Типичными изменениями при муковисцидозе является наличие бронхо- и бронхиолоэктазов, определяемых макроскопически в виде сближенных бронхов, обнаруживают мешотчатые бронхоэктазы, располагающиеся, как правило, подплеврально и представляющие собой полости. Перибронхиально выявляются серовато-красные, иногда светло-серые с серым венчиком очаги пневмонии. Изменения в виде интерстициального фиброза также описаны у пациентов с муковисцидозом. Так, J.F. Tomashefski и соавт. обнаружили макроскопически интерстициальный фиброз у 21% пациентов. При этом наиболее выраженные фиброзные изменения наблюдали в нижних долях, задне-базальных сегментах и передних сегментах верхних долей [55]. У всех пациентов с выявленными фиброзными изменениями имела место синегнойная инфекция.

Микроскопически определяются десквамативный бронхит, гиперплазия бокаловидных клеток с появлением их в бронхиолах, где в норме они составляют 1% от всех клеток эпителия, папиллярная пролиферация и плоскоклеточная метаплазия бронхиального эпителия. В подслизистом слое бронхов обнаруживают гипертрофированные и кистозно-расширенные переполненные секретом железы (рис. 8-16) с преобладанием слизистых клеток над серозными [54]. Просветы бронхов и бронхиол, а также бронхоэктазы, как правило, заполнены густым гнойным содержимым с примесью нейтрофилов, десквамированных клеток бронхиального эпителия и клеточного детрита (рис. 8-17, 8-18). В подслизистом слое хрящевых бронхов характерным является наличие инфильтрации ПЯЛ и лимфоцитами. Воспаление в стенке бронхов может приводить к фиброзным изменениям с развитием облитерирующего бронхиолита, в результате которого происходит коллапс или, напротив, расширение альвеолярных ходов и мешочков («гиперинфляция») - в зависимости от возможностей коллатеральной вентиляции. Частота развития облитерирующего бронхиолита выше у подростков и взрослых больных муковисцидозом. В подслизистом слое бронхов иногда находят скопление светлых пенистых клеток - липофагов, свидетельствующих о развитии у этих больных липопротеиноза, связанного, по всей вероятности, с нарушением гомеостаза в сурфактантной системе легких. В зоне бронхоэктазов происходит истончение стенки бронхов с атрофией, а в некоторых участках и с полным отсутствием мышечного слоя бронхов (рис. 8-19). При исследовании популяции гладких миоцитов бронхов у больных муковисцидозом было обнаружено снижение фракции мелких и средних миоцитов, преобладали крупные миоциты, представляющие терминальную стадию клеточной дифференцировки [56].

path: pictures/0816.png

Рис. 8-16. Стенка бронха с кистозно-расширенными бронхиальными железами, полнокровием сосудов собственной пластинки слизистой оболочки. Окраска гематоксилином и эозином. x100.

path: pictures/0817.png

Рис. 8-17. Воспалительная инфильтрация стенки бронхиолы, в просвете - секрет с большим числом нейтрофилов, клеточным детритом. Окраска гематоксилином и эозином. x100.

path: pictures/0818.png

Рис. 8-18. Бронхиолоэктазы с выраженной лимфоидной перибронхиолярной инфильтрацией. Окраска гематоксилином и эозином. x100.