Франция
2 350
Швейцария
2 000
Шотландия (Великобритания)
1 984
Ирландия
1 800
Прогресс в диагностике и лечении МВ привел к значительным изменениям продолжительности жизни при этом заболевании. В 1938 г. 70% заболевших погибало в течение первого года жизни. В 2001 г. средняя продолжительность жизни больных МВ в США и странах Западной Европы достигла 32 лет [23]. Аналогичный показатель по России - 23,6 лет [24], что связано с недостаточным развитием общенациональной сети специализированных центров МВ, отсутствием самостоятельной клиники МВ взрослых.
type: dkli00152
ЭТИОЛОГИЯ
МВ развивается в результате мутации гена, расположенного на длинном плече
7-й хромосомы, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген МВТР состоит из 250 000 пар оснований, его смысловая часть, кодирующая матричную РНК, представлена 27 экзонами [18, 25]. Мутация гена МВ приводит к нарушению функции белка - трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), который локализуется главным образом в эпителиальных клетках дыхательных путей, слюнных, потовых железах, поджелудочной железе, кишечнике [26, 27]. Внутриклеточно он располагается на поверхности апикальной мембраны, а также в мембранах эндоплазматического ретикулума и в составе пиноцитозных пузырьков. МВТР относится к семье АТФ-связывающих протеинов, является трансмембранным белком и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал [28].
Первичный повреждающий эффект мутации гена МВТР на молекулярном уровне может реализовываться в результате нарушения 5 различных процессов (отсутствие или снижение синтеза, нарушение внутриклеточного транспорта, нарушение регуляции и функции МВТР как ионного канала) (рис. 8-13). В результате каждый из этих механизмов приводит к нарушению экскреции ионов хлора [29].
path: pictures/0813.png
Рис. 8-13. Типы мутаций трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза: 1 - норма, 2 - отсутствие синтеза МВТР, 3 - нарушение внутриклеточного транспорта МВТР, 4 - нарушение регуляции МВТР, 5 - нарушение функции МВТР как ионного канала, 6 - снижение синтеза МВТР.
В настоящее время известно более 1300 мутаций, из которых большинство являются редкими или даже уникальными. Мутация 10-го экзона - делеция трех нуклеотидов (СТТ), ведущая к потере аминокислоты фенилаланина в 508-м положении МВТР, - является доминирующей для всех популяций белой расы. Она получила название дельта F508 (delF508) и была выявлена у 66% из 20 000 хромосом пациентов всего мира [17, 30]. Следует отметить, что распространение данной мутации в Европе происходит не случайно, а соответствует определенному градиенту: с севера на юг и с запада на восток [31]. Так, максимальная частота мутации (80 - 85%) была зарегистрирована в Дании и Великобритании, на юге Европы она снижалась до 50% (в Испании - 49%, в Италии - 42%). Минимальная частота отмечена у жителей Ближнего Востока (евреи ашкенази) - 30%. Частота delF508 в России составляет 56% [32 - 34]. Проведенные мультицентровые исследования в 17 странах Центральной и Восточной Европы определили 33 частые мутации, имеющие важное диагностическое значение для этих стран [35]. Другие, так называемые мажорные мутации встречаются не чаще чем в 2 - 5% наблюдений. В РФ наиболее часто встречаются F508 del (52,2%), CFTR dele 2,3 (21kb) (6,08%), N1303K (2,24%), W1282X (2,16%), 2143 delT (1,9%), 2184 ins A (1,54%), G542X (1,65%), 3849+10kb C→T (1,98%), R334W (0,89%), 1677 delTT (0,74%), L138ins (0,66%), 394 delTT (0,64%); всего на их долю приходится около 75% обследованных мутантных хромосом [36]. Большое число описанных мутаций гена МВ обусловливает разнообразие клинических проявлений муковисцидоза. Среди пациентов старше 16 лет наиболее часто встречается форма с преимущественным поражением бронхолегочной системы, которую в 95% наблюдений определяют течение и прогноз заболевания.
type: dkli00190
ПАТОГЕНЕЗ ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ
МВТР состоит из 1480 аминокислот и имеет две симметричные части, каждая из которых включает 6 мембранно-связанных участков и АТФ-фиксирующий домен, крупный несимметричный регуляторный R-домен . R-домен несет многочисленные сайты для фосфорилирования [37]. Первичный продукт трансляции имеет молекулярный вес 130 килоДальтон (форма А) и становится функционально активным, только претерпев гликолизирование и фосфорилирование. Молекулярный вес зрелого продукта (форма С) составляет 170 кД [38].
МВТР обнаружен в эпителиальных клетках всех органов, пораженных при МВ, - дыхательных путях, поджелудочной железе, потовых железах, кишечнике, семявыносящих протоках. Более 50% зрелого МВТР находится в апикальной мембране эпителиальных клеток. Остальной белок сосредоточен в эндоплазматическом ретикулуме и эндоплазматических везикулах. Известно, что перемещение МВТР происходит в эндоплазматических везикулах. Попав в апикальную мембрану, белок не находится там постоянно, а может выходить из мембраны и мигрировать в цитоплазме в составе везикулов, образование и перемещение которых сам же и регулирует [39, 40].
МВТР является мембранным каналом для активного транспорта ионов хлора, а также регулятором абсорбции ионов натрия. Нарушение функции МВТР в эпителиальных клетках бронхиального дерева блокирует транспорт ионов хлора и увеличивает абсорбцию ионов натрия, следствием чего является снижение или полное прекращение секреции жидкости через апикальную мембрану эпителиальных клеток (рис. 8-14) [41, 42]. Вырабатываемый в бронхах секрет обезвоживается и становится более густым и вязким, тогда как уровень очистки (клиренса) на поверхности реснитчатого эпителия резко снижается. Биохимические нарушения, связанные с основным дефектом при муковисцидозе, провоцируют развитие бактериальной колонизации. Присоединению и в последующем колонизации микроорганизмов способствуют изменения характера секрета, повышенная осмолярность в легких при муковисцидозе, a также измененный состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время изменение осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях (рис. 8-15).
path: pictures/0814.png
Рис. 8-14. Механизм развития экзокринопатии при муковисцидозе.
path: pictures/0815.png
Рис. 8-15. Патофизиологический каскад воспалительной реакции в легких при муковисцидозе.
Инфекционный процесс при муковисцидозе не связан с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем.
Инфекционный процесс при муковисцидозе имеет ряд особенностей, в том числе эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную флору: наиболее частые возбудители при муковисцидозе - золотистый стафилококк и синегнойная палочка (в последние годы - и другие виды неферментирующих грамотрицательных бактерий).
Постоянная персистенция микроорганизмов в легких не является следствием функциональной неполноценности фагоцитов, в том числе макрофагов и нейтрофилов. Скорее, это является отражением способности микроорганизмов персистировать в иммунокомпетентных клетках (характерно для синегнойной палочки) или связано с повторным инфицированием (свойственно золотистому стафилококку).
Бактериальное инфицирование и выброс бактериальных липополисахаридов грамотрицательными микроорганизмами стимулируют выработку эндогенных антимикробных субстанций белковой природы, относящихся к классу бета-дефензинов, а также повышенную экспрессию воспалительных маркеров, в том числе гена MUC2, посредством активации фактора транскрипции NF-каппаВ, что ведет к повышению выработки IL-8 эпителиальными клетками и макрофагами, являющегося хемоаттрактантом для нейтрофилов [43, 44]. Лизосомальные ферменты нейтрофилов могут высвобождаться из клеток путем трех различных механизмов: во время фагоцитоза из еще незамкнутой фаголизосомы, в результате незавершенного фагоцитоза или клеточной гибели. Нейтрофильная эластаза играет важную роль в патофизиологии хронического воспаления при муковисцидозе, поскольку, помимо инактивации ингибитора альфа<sub>1</sub>-протеиназы, разрушает эластин легочной ткани. Кроме того, нейтрофильная эластаза, так же как и катепсин G, обладает способностью стимулировать секрецию желез и разрушать высвобождающиеся протеогликаны [45]. Показано, что нейтрофильная эластаза снижает частоту биения ресничек, усугубляя нарушение мукоцилиарного клиренса при муковисцидозе. Помимо этого, разрушение фибронектина, связанное с действием нейтрофильной эластазы, способствует адгезии синегнойной палочки и нарушает бактериальный клиренс. Разрушение фибронектина может также приводить к повышению концентрации лейкотриена В<sub>4</sub>. Помимо перечисленных свойств, нейтрофильная эластаза играет важную роль в осуществлении опсонофагоцитоза, а именно этот фермент способен нарушать опсонофагоцитоз на уровне опсонизированных иммуноглобулинов, комплемента и рецепторов к комплементу на нейтрофилах и является медиатором повреждения лимфоцитарных рецепторов, что в дальнейшем приводит к ингибиции иммунного ответа против персистирующих бактерий при муковисцидозе [46]. Помимо нейтрофильной эластазы, другие протеиназы могут играть роль в деструкции легочной ткани при муковисцидозе, среди них - алкалиновая протеиназа и эластаза синегнойной палочки, интерстициальная коллагеназа, макрофагальные и нейтрофильные металлопротеиназы.
