В результате хронического воспаления происходит ремоделирование бронхов, которое проявляется:
---увеличением подслизистого и адвентициального слоя (отек, отложение протеогликонов, коллагена);
---увеличением размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток;
---увеличением бронхиальной микрососудистой сети;
---гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры воздухоносных путей.
Обобщая результаты многочисленных патоморфологических исследований больных ХОБЛ, можно выделить 4 основных уровня патологических изменений: центральные воздухоносные пути, периферические воздухоносные пути, легочная паренхима и легочные сосуды. В центральных воздухоносных путях, включающих трахею, бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром более 2 - 4 мм, наблюдаются отек, инфильтрация макрофагами и CD8<sup>+</sup>-Т-лимфоцитами. Наряду с этим происходят увеличение числа бокаловидных клеток и плоскоклеточная метаплазия эпителия; дисфункция, повреждение и/или потеря ресничек; гипертрофия и гиперплазия желез подслизистого слоя с гиперсекрецией слизи; гипертрофия гладкой мускулатуры, увеличение объема соединительной ткани в стенках воздухоносных путей; дегенерация хрящей воздухоносных путей. Перечисленные изменения в центральных воздухоносных путях клинически проявляются кашлем и выделением мокроты, что обычно сопровождает течение ХОБЛ. Раннее нарушение легочных функций у больных ХОБЛ связано преимущественно с воспалительными изменениями периферических воздухоносных путей (мелкие бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром менее 2 мм). Эти изменения аналогичны таковым в центральных воздухоносных путях, но наиболее характерные изменения в периферических воздухоносных путях это их сужение. Повторяющиеся (идущие постоянно) явления повреждения и репарации, составляющие суть хронического воспаления при ХОБЛ, ведут к ремоделированию бронхов, описанному выше. Эти изменения можно регистрировать при измерении периферического сопротивления воздухоносных путей. Наиболее характерный тип паренхиматозного повреждения при ХОБЛ - центролобулярная форма эмфиземы легких. Этот феномен вначале наблюдается в верхних долях легких и по мере прогрессирования заболевания распространяется и на нижележащие отделы. В дальнейшем эмфизема легких может приобретать характер панацинарной и панлобулярной, являясь проявлением местного дефицита антипротеазных систем. Изменения сосудов легких при ХОБЛ наблюдаются еще до появления нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) или возникновения легочной гипертензии. Эндотелиальная дисфункция является пусковым механизмом легочной гипертензии. Значительный вклад в формирование легочной гипертензии вносит и запустевание капиллярного ложа, наблюдающееся при эмфиземе легких.
Прогрессирующий характер ХОБЛ предполагает неуклонное ослабление естественных защитных систем органов дыхания, что создает благоприятные условия для инфицирования респираторной системы.
Микробиологическое исследование дистальных отделов дыхательных путей с использованием специальной бронхологической техники, защищающей пробы от загрязнения, у больных ХОБЛ в 20 - 30% выявляют пневмотропные вирусы (респираторно-синтициальный вирус, аденовирусы, вирусы гриппа), в 50% - бактерии, причем наиболее часто - Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae и Moraxella catarrhalis. Каждый из этих микроорганизмов имеет свои особенности взаимоотношения с хозяином.
Главным условием участия микроорганизмов в патогенезе ХОБЛ является их колонизация. У вирусов механизмы колонизации во многом определяются генетическим аппаратом хозяина и проявляются адгезией и проникновением в клетки эпителия, эндотелия сосудов, моноциты-макрофаги, нейтрофилы и другие клетки-мишени. Вирусы, обладая мощным деструктивным потенциалом, непосредственно и через изменение функций пораженных вирусом клеток, вызывают воспалительную реакцию пораженного участка. Сложность и многоступенчатость повреждающего действия вирусов на респираторный тракт хорошо иллюстрируется на примере вирусного поражения альвеолярного макрофага (табл. 8-1).
Обычно вслед за вирусным поражением респираторного тракта происходит присоединение или активация бактериальной инфекции.
Основными факторами, способствующими колонизации бактерий в респираторном тракте, являются адгезия бактерий, ослабление мукоцилиарного транспорта, повреждение целостности бронхиального эпителия, нарушения местного и системного иммунитета, факторы инвазивности микроорганизмов, курение, длительное применение ингаляционных кортикостероидов.
Таблица 8-1. Патогенное действие вирусов, реализуемое через альвеолярные макрофаги
Непосредственное действие вирусов
Последствия вирусного поражения
Незавершенный фагоцитоз
Персистенция внутриклеточной инфекции
Нарушение кооперации с Тклетками
Иммунодефицит
Диссеминация вирусов
Генерализация инфекции
Оксидативный стресс
Деструкция тканей
Стимуляция синтеза металлопротеиназ
Деструкция альвеол, фиброзогенез
Выделение провоспалительных медиаторов
Отек, гиперсекреция, бронхоспазм
Высокие титры противовирусных антител
Усиление тканевого протеолиза
Адгезия бактерий - первый этап колонизации. Процесс этот носит специфический характер и осуществляется на уровне муцина бронхиальной слизи, эпителия и экстрацеллюлярного матрикса. Специфичность адгезии определяется наличием на каждой бактерии и на объектах адгезии структур, специфически комплементарных друг к другу, что обеспечивает фиксацию бактерии. Так, в муцине адгезивные молекулы представлены различными гликопротеинами. Их структура расшифрована для пневмококка и синегнойной палочки. В норме специфическая связь бактерий с муцином хороша тем, что при сохранном мукоцилиарном клиренсе происходит их эвакуация из респираторного тракта. Поэтому вторым условием является нарушение мукоцилиарного транспорта. Известно, что нарушение мукоцилиарного транспорта - обязательный компонент патогенеза ХОБЛ, происходящий под влиянием факторов риска, главным из которых является курение. Однако и сами бактерии за счет своих факторов инвазивности вносят существенный вклад в формирование мукоцилиарной недостаточности. Факторы инвазивности пневмотропных бактерий представлены следующими системами.
---Экзоэнзимы.
---Эластазы.
---Фосфолипаза.
---Пигменты.
---IgA-протеазы.
---Цилиостатический фактор.
---Нейраминидаза.
Под действием бактериальных факторов инвазивности нарушается опсонизация бактерий, что ведет к дефектам фагоцитоза, подавляется мукоцилиарный клиренс и в конечном итоге усиливается адгезия.
Следующим уровнем адгезии бактерий являются эпителиальные клетки (клетки мерцательного эпителия, бокаловидные и базальные клетки). Основным условием адгезии бактерий к эпителиальным клеткам является их повреждение, что ведет к обнажению трансмембранных гликолипидов и гликопротеинов, являющихся рецепторами адгезии для бактерий. Поэтому адгезия бактерий происходит как при повреждении эпителия, так и в процессе регенерации.
Основными компонентами экстрацеллюлярного матрикса, являющимися адгезивными рецепторами для бактерий, являются ламинин, I и IV типы коллагена, фибронектин, т.е. важные составляющие репаративного процесса. Детальная идентификация адгезивных рецепторов для различных микроорганизмов еще не завершена, однако дальнейшие исследования в этой области смогут подготовить плацдарм для нового терапевтического направления, заключающегося в селективном подавлении процессов бактериальной адгезии, что должно ограничивать колонизацию микроорганизмов.
