Взаимоотношение колонизирующихся микроорганизмов с местными и системными структурами иммунитета таково, что иммунный ответ на персистирующую инфекцию не в состоянии эффективно элиминировать персистирующие бактерии, а лишь в определенной мере ограничивает безудержный рост бактериальной популяции. Другими словами, колонизация бактерий в респираторном тракте - свидетельство недостаточности факторов защиты, одним из которых является иммунитет. Основными компонентами местного иммунитета, ответственными за ограничение пролиферации бактерий, являются секреторный IgA, лизоцим и лактоферин бронхиального секрета. Причинами, нарушающими адекватный иммунный ответ на бактерии, являются иммуносупрессивные воздействия факторов риска ХОБЛ и некоторые медикаментозные воздействия. В частности, в настоящее время уже накоплено достаточно данных, подтверждающих повышение частоты колонизации бактерий в респираторном тракте при длительной ингаляционной терапии кортикостероидами. Другими словами, относительная иммунная недостаточность - важное условие персистенции и пролиферации бронхиальной популяции в респираторном тракте. Это положение является предпосылкой для систематического применения вакцинации, что нашло уже реальное воплощение в жизнь как в виде отдельных публикаций об успехах вакцинации, так и в GOLD в виде включения вакцинации в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ.
Персистирующие микроорганизмы запускают целый каскад иммунологических реакций с выделением большого числа провоспалительных медиаторов и хемоаттрактантов, что хорошо иллюстрируется на примере реакции альвеолярных макрофагов на бактериальные липополисахариды (табл. 8-2).
Таблица 8-2. Цитокины и их ингибиторы, выделяемые альвеолярными макрофагами под влиянием бактериальных липополисахаридов
Цитокины
Международное название
Русское значение
Провоспалительные
цитокины
IL1
IL6
IL12
TNFα
Интерлейкин1
Интерлейкин6
Интерлейкин12
Фактор некроза опухоли альфа
Хемоаттрактанты
IL8
MIP1α, MIP1β
GROα, GROβ, GROγ
MCP1
RANTES
Интерлейкин8
Макрофагальные воспалительные протеины1 альфа, 1бета
Пептиды роста альфа, бета, гамма
Моноцитарный хемотаксический пептид
Регулятор экспрессии и секреции нормальных Тклеток при активации
Факторы созревания
GMCSF
Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор
Ингибиторы цитокинов
IL1RA
TNFsR55,75
Антагонист рецепторов к интерлейкину1
Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли
Противовоспалительные цитокины
IL10
TGFβ
Интерлейкин10
Трансформирующий фактор роста бета
Связываясь с CD14 на поверхности макрофагов, бактериальные липополисахариды запускают каскад реакций, направленных на формирование иммунного ответа, что проявляется воспалительной реакцией в местах локализации альвеолярных макрофагов.
Среди множества провоспалительных следствий колонизации микроорганизмов особое место занимают привлечение нейтрофилов в респираторную систему и их активация. Таким образом, персистирующие микроорганизмы являются важным элементом, поддерживающим хроническое воспаление не столько непосредственно, сколько опосредованно, через активацию основных клеток - эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток.
В условиях длительного воздействия факторов риска (курение и др.), провоспалительных медиаторов нейтрофилов, влияния оксидативного стресса, колонизации микроорганизмов происходит определенная модификация иммунного ответа, в первую очередь местного. Это проявляется изменением силы и направленности иммунного ответа на стандартные раздражители, которые можно расценивать как местный иммунодефицит, усугубление которого происходит при обострениях ХОБЛ. Наиболее характерные признаки местного иммунодефицита при ХОБЛ - снижение продукции sIgA, лактоферина и лизоцима, снижение ответа Т-лимфоцитов на стандартные митогены, а также присоединение грибковой инфекции (в III стадии). Наиболее ощутимо это во II - III стадии ХОБЛ и клинически проявляется учащением рецидивирования ХОБЛ. Бактериальная и вирусно-бактериальная инфекция способна повышать потребность в бета<sub>2</sub>-агонистах и холинолитиках за счет ингибиции соответствующих рецепторов. Инфекции нижних отделов респираторного тракта в детстве нарушают рост легкого и ведут к уменьшению легочных объемов во взрослом состоянии. Причем наиболее существенно это влияние в первые 2 года жизни ребенка.
Следующий весьма важный вопрос, касающийся значения инфекции при ХОБЛ, это соотношение состояний «колонизация» - «инфекция». Понятие «колонизация» означает заселение, которое может наблюдаться без явных (клинических) признаков инфекции и может сочетаться с клиническими признаками заболевания, что обычно называется термином «инфекция». Деление это весьма условно, поскольку клинические признаки инфекции могут маскироваться иными проявлениями болезни. Другой вопрос о том, каждое ли обострение является следствием или проявлением активации респираторной инфекции.
Итак, колонизация может быть состоянием равновесия популяции микроорганизмов с дефектными системами защиты хозяина (мукоцилиарный клиренс, иммунитет), обеспечивающими сдерживание роста и наращивания патогенного действия этих микроорганизмов.
Инфекция - колонизация с клиническими признаками инфекции - состояние, характеризующееся нарушением равновесия между микроорганизмом и хозяином, проявляющееся значительной пролиферацией микроорганизмов, что выражается клиническими и лабораторными признаками активного воспаления.
Acute exacerbation of COPD - острое обострение ХОБЛ (дословный перевод общепринятого международного термина, обозначающего обострение ХОБЛ). Клинически это проявляется нарастанием респираторной симптоматики, появлением гнойных элементов в мокроте, интоксикацией и снижением толерантности физической нагрузки.
Таким образом, исходя из концепции, что ХОБЛ является хроническим воспалительным процессом с неуклонным прогрессированием и утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции, можно условно определить место инфекционных агентов в этом процессе в виде схемы (рис. 8-5), из которой следует, что персистирующие микроорганизмы у больных ХОБЛ - важный элемент, поддерживающий хроническое воспаление не столько непосредственно, сколько опосредованно, через активацию основных клеток-эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток. Поэтому инфекционные агенты являются обязательной составной частью патогенеза и даже вне обострения участвуют в прогрессировании ХОБЛ.
path: pictures/0805.png
Рис. 8-5. Место инфекционных агентов в патогенезе ХОБЛ.
Итак, хроническое воспаление при ХОБЛ - ключевой элемент прогрессирования заболевания. Основными компонентами патогенеза хронического воспаления являются оксидативный стресс, протеолитическая деструкция ткани, иммунная недостаточность, колонизация микроорганизмов. Реализация этих компонентов патогенеза в дебюте заболевания осуществляется под влиянием факторов риска ХОБЛ, а при сформировавшейся болезни принимает характер самоподдерживающегося процесса. Основными клетками-эффекторами являются нейтрофилы, действие которых усиливается другими элементами респираторной системы: лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, тучными клетками, эпителиальными клетками, клетками сосудистого эндотелия. В процессе воспаления выделяется большой ансамбль провоспалительных медиаторов, под влиянием которых формируются основные патофизиологические компоненты ХОБЛ, определяющие бронхиальную обструкцию. Известно, что бронхиальная обструкция при ХОБЛ состоит из 2 компонентов - обратимого и необратимого. Обратимый компонент представляет собой последствия (проявления) воспаления, которые могут быть устранены под влиянием соответствующих лечебных воздействий. Это отек, гиперсекреция, бронхоспазм. Необратимый компонент - проявления воспаления, которые не могут быть устранены с помощью медикаментов: эмфизема легких, ремоделирование воздухоносных путей, включая и перибронхиальный фиброз. При этом эмфизема легких занимает определяющее положение в формировании необратимого компонента бронхиальной обструкции (90%) и начинается с ранних стадий ХОБЛ, параллельно спазму, отеку и гиперсекреции. Именно поэтому эмфизему легких не следует рассматривать как осложнение ХОБЛ, поскольку она является важнейшим и обязательным ее проявлением. Представленные выше материалы имеют принципиальное значение с позиций определения лечебной тактики у больных ХОБЛ.
