В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети альвеол, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными факторами, быстро истощается, происходят разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы. В первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам.
M. Saetta и соавт. (1985) показали (рис. 8-3), что это разрушение является проявлением воспалительного процесса в мелких воздухоносных путях, представляет собой ранние стадии разрушения легочной паренхимы и ответственно за утрату эластического сопротивления.
path: pictures/0803.png
Рис. 8-3. Морфологические проявления формирования эмфиземы и утраты эластического сопротивления (по М. Saetta).
а - терминальная бронхиола больного ХОБЛ с остатками участков прикрепления альвеол (указано стрелками); б - легкое здорового человека.
Помимо этого, оксиданты и другие компоненты табачного дыма могут инактивировать альфа<sub>1</sub>-антипротеазный ингибитор, тем самым усугубляя локальный дефицит антипротеаз. Кроме того, эластаза разрушает эпителиальные клетки, ведет к метаплазии бокаловидных клеток.
Второй, очень важный элемент патогенного воздействия нейтрофилов - оксидативный стресс, т.е. выделение непомерно большого (превышающего физиологические потребности) количества свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием (рис. 8-4). Кислород, озон, NO<sub>2</sub> оказывают мощное оксидантное действие на все структуры респираторной системы. Сигаретный дым - наиболее опасный и изученный инициатор оксидативного стресса в легких.
path: pictures/0804.png
Рис. 8-4 Роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ.
Основными оксидантами табачного дыма являются О<sub>2</sub>, О<sub>3</sub>, ОН, Н<sub>2</sub>О<sub>2</sub>, NO, НОСL. Реализацию своего действия оксиданты осуществляют при участии ионов железа в качестве катализатора. Известно, что при ХОБЛ в легких и особенно в альвеолярных макрофагах скапливается большое количество железа.
Наиболее изученным экзогенным источников оксидантов является курение, а эндогенным - нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. Легочная антиоксидантная защита состоит из энзимных и неэнзимных систем. Главные энзимные антиоксиданты - супероксиддисмутаза (СОД) и глутатион (Г). Витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин - представители неэнзимной антиоксидантной системы. Глутатион и витамин С являются главными внутриклеточными антиоксидантами и их эндобронхиальное содержание значительно превосходит концентрацию в плазме.
Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на ключевые структуры легких: соединительную ткань, ДНК, липиды, протеины. Оксиданты усиливают синтез гликоконъюгатов слизи эпителиальными клетками, повреждают функции ресничек. Оксиданты стимулируют формирование тромбоксанов, уменьшают активность сурфактанта, повреждают фибробласты, усиливают эндотелиальную проницаемость.
Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз. В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацеллюлярные мембранные протеины, стимулирует синтез ИЛ-8. Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждающее действие практически на все легочные структуры, и выраженность его регулируется состоятельностью антиоксидантных систем.
В последнее десятилетие интенсивно исследуется роль NO в патогенезе болезней легких. NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и калмедулина. Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейронная, которые ведут к локальному синтезу NO и определяют его влияние на респираторную систему. NO, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает сосудорасширяющим действием на уровне мелких артерий и артериол, регулируя сосудистое сопротивление. При этом установлено, что гипоксия снижает синтез NO. NO ингибирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию. NO обладает прямым бронходилатирующим действием, а также нейтрализует бронхоконстрикторное влияние ацетилхолина. Макрофагальный NO участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микобактерий туберкулеза и других микроорганизмов. NO усиливает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта. Способность альвеолярных макрофагов продуцировать NO играет важную роль в поддержании местного иммунного гомеостаза респираторного тракта.
Процессы повреждения и репарации, происходящие при ХОБЛ, составляют суть хронически текущего воспаления, регулируются громадным количеством экзогенных и эндогенных провоспалительных и противовоспалительных медиаторов и проявляются на всех уровнях респираторной системы: уровень защитной слизи, уровень эпителиальных клеток и интерстициальная ткань.
Слизь, покрывающая эпителий, является постоянно действующим фильтром, разделяющим воздух и поверхность эпителиального слоя. Этот барьер транспортабелен, постоянно обновляется, способен нейтрализовать патогенное действие токсических и инфекционных факторов. Мозаичный набор гликопротеиновых рецепторов муцина слизи в норме распознает и фиксирует микроорганизмы, которые затем элиминируются мукоцилиарно-транспортным механизмом. Под влиянием этиологических факторов нарушаются реологические свойства слизи, соотношения фракций гель/золь, снижается противоинфекционный потенциал. Это все повреждает клиренс и лишает эпителий первой линии защиты.
Процесс повреждения и регенерации альвеолярного эпителия при ХОБЛ - постоянно идущий, многокомпонентный процесс, который в общих чертах характеризуется следующими закономерностями:
---Миграция базальных клеток в зоны повреждения.
---Восстановление плотных межклеточных соединений.
---Дифференциация клеток в направлении сквамозной и бокаловидной метаплазии. Метаплазия бокаловидных клеток в первую очередь проявляется увеличением их числа и гиперсекрецией. Сквамозная метаплазия происходит из клеток, потерявших контакт с базальной мембраной и напоминающих либо клетки пищевода, либо кожи.
---Активные митозы, ведущие к гиперплазии базальных и мукозных клеток.
Естественно, что регенерация эпителия происходит с участием белков экстрацеллюлярного матрикса. Фибронектин создает первичное ложе для клеток; IV тип коллагена и ламинин действуют как якорные молекулы для мигрирующих клеток.
После повреждения клетки должны быть удалены. Большую роль в удалении этих клеток играют матриксные металлопротеазы - семейство энзимов, разрушающих практически все компоненты экстрацеллюлярного матрикса - желатиназы и стромелизины. Особое место среди эпителиальных клеток занимают клетки Кларка, которые являются важным источником репаративных процессов, а секреторные протеины этих клеток обладают противовоспалительной активностью.
Повреждение эпителия создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. У обнаженного матрикса есть рецепторы к бактериям, что создает условия для колонизации микрофлоры. В экстрацеллюлярном матриксе происходят аналогичные процессы. После оксидативного или протеолитического повреждения интерстиция происходит пролиферация фибробластов. В поздних стадиях хронического воспаления преобладает фиброз с отложением экстрацеллюлярного матрикса в стенках бронхиол, что ведет к формированию перибронхиального фиброза, который наряду с эмфиземой вносит свой вклад в формирование обструкции.
На разных стадиях дифференциации клеток в процессе репарации, а также и во внеклеточных субстанциях активируются рецепторы к цитокинам, являющимся основными регуляторами репарации. Цитокины продуцируются в основном альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными клетками, лимфоцитами и фибробластами. Трансформирующий фактор роста бета (TgF-бета), фактор роста тромбоцитарного происхождения (PDgF), гранулоцитарно-макрофагально колониестимулирующий фактор (gm-CSF) и основной фактор роста фибробластов (L FgF) - основные фиброгенные цитокины. При этом в межклеточных взаимоотношениях важнейшими факторами являются время и концентрация цитокина. При изменении этих условий один и тот же цитокин может оказывать диаметрально противоположное действие.
