Итак, нормальные молекулы белка, контактируя с аномальными, сами превращаются в таковые, деформируя свою объемную структуру. Причем механизм процесса изменений до сих пор не изучен, и остается только принять как аксиому, что прион, как самый настоящий переносчик инфекции, заражает нормальные молекулы, запуская цепную, разрушительную для клеток реакцию. Со временем нейроны будут погибать один, за другим, а в мозге – образовываться всё больше пустых пространств, пока, наконец, мозг не превратится в пористую субстанцию, с последующей неминуемой гибелью.

Так что же объединяет болезни Паркинсона, Альцгеймера с прионовыми заболеваниями? В нервных клетках, при этих заболеваниях, скапливаются дефектные протеины и, как следствие, нормальные нейроны погибают.

Многие аномальные агрегации белков и аномальные последующие производные процессов переработки мутантных и поврежденных внутриклеточных и внеклеточных экстрацеллюлярных белков имеют характеристики, соответствующие многим нейрогенеративным заболеваниям, которые сведены в следующую таблицу^[6].

Прион, этот неправильно сложенный протеин, оказывает влияние на весь механизм образования нормальных белков в поврежденных клетках. Так как сенсоры в клетке регистрируют образование огромного количества неправильно сложенного белка, то общее производство нормального белка падает. Это в итоге ведет к потере нейронов.

Примечания:

* Патогенетические мутации, связанные с токсической повышенной функцией.

** Патогенетические мутации, связанные с потерей функции.

Сигнал о прекращении производства белка проходит через энзим Perk (Protein-Kinase RNA-like Endoplasmic Reticulum Kinase). Исследователь Малуччи (Mallucci) c коллегами обратили на него внимание, с тем чтобы попытаться осуществить регулирование производства прионов в клетках. При этом, симптомы заболевания то исчезали, то частично возникали вновь. Одновременно возникла проблема с самим энзимом Perk, который не находится непосредственно в нейронах мозга, а распространен по всему организму. Поэтому применяемый медикамент воздействовал не только на мозг, но и на поджелудочную железу, препятствуя нормальному регулированию сахара в крови. Люди, с поврежденным энзимом Perk, подвержены синдрому Уолкотта-Раллисона (Wolcott-Rallison syndrome). Это редкое, аутосомно-рецессивное расстройство, которое характеризуется с младенчества приобретенным сахарным диабетом, дисфункцией печени и почек, задержкой развития.

Ученые из университета Leicester в одном из исследований долговременно защищали специально подобранным медикаментом клетки мозга мышей, страдающих прионовым заболеванием. Это было сопряжено с тяжелыми побочными эффектами: уровень сахара у мышей немного поднялся, и они потеряли в весе около 20 %. Тем не менее, исследователи не нашли средств для борьбы с БП, не нашли они и противодействие против болезни Альцгеймера, болезни коровьего бешенства, переходящей в болезнь Кройцфельдта-Якоба. Однако британские ученые смогли обнаружить рычаг, с помощью которого они надеются разработать медикаменты против этих недугов, если результаты исследований в последующие годы будут положительными.

Итак, исходя из предпосылки, что накопление аномальных белков, или прионов является причиной не только CJK, а также болезней Альцгеймера и Паркинсона, ученые надеются, что может быть найдено средство от этих болезней. Однако, в то же время, ученые с осторожностью замечают, что терапия должна быть доработана и развита, прежде чем будет применена к людям. Кроме того, следует также учитывать и тот факт, что и на самих больных медикамент должен быть проверен длительным временем – годами и даже десятилетиями.

ИСХОДЯ ИЗ ПРЕДПОСЫЛКИ, ЧТО НАКОПЛЕНИЕ АНОМАЛЬНЫХ БЕЛКОВ, ИЛИ ПРИОНОВ, ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЧИНОЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, УЧЕНЫЕ НАДЕЮТСЯ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ НАЙДЕНО СРЕДСТВО ОТ ЭТОЙ БОЛЕЗНИ.

Представленное исследование было принято независимыми экспертами частично с воодушевлением, частично – сдержанно. «Я думаю, что эта работа должна стать поворотным пунктом при поиске средств против болезни Альцгеймера», – говорит Р. Моррис (R. Morris) из королевского колледжа Лондона. Он замечает, однако, что это исследование выполнено на мышах, больных прионной болезнью, а не болезнью Альцгеймера. Другие исследователи, в том числе, Э. Карран (Е. Каггап) из британского исследовательского центра Альцгеймера, настроены не так оптимистично. «То, что функционирует у животных, не всегда применимо к людям. В конце концов, время покажет, будет ли это средство действенным и безопасным для людей».

Мутантные гены

В последние годы ученые приходят к заключению, и мы неоднократно упоминали об этом, что БП вызывает не одна причина, а несколько, фокусируя внимание на роли генетических причин, факторов окружающей среды, а также их совокупности.

Сложно с уверенностью говорить о том, в какой степени гены способствуют развитию наследственной формы паркинсонизма, однако сейчас все более очевидно, что некоторые гены влияют на определенные наследственные формы этой болезни. И все же, однако, в большинстве случаев БП генетический фактор не выявлен.

Индивидуальную генетическую информацию несет каждая клетка организма. Однако, основной информационный код сосредоточен в ДНК – в хромосомах, расположенных в ядре клетки. Отдельный и намного меньший ресурс генетической информации находится в ДНК митохондрии, которая представляет собой структуру клетки, ответственную за производство энергии. Повреждения в митохондрии также могут способствовать возникновению БП.

Еще в 1990 г. под руководством Дж. Уотсона (J. Watson), в рамках деятельности Национальной организации здравоохранения США, начался проект по расшифровке генов человека. В результате, в 2003 г. был определен полный геном человека, который составляет 30000 пар. Каждая пара включает по одному гену отца и матери. Определяющие наследственность гены находятся в хромосомах, которых у человека 46, попарно расположенных в каждой клетке.

Многие пары генов схожи по структуре и функциям, однако некоторые подвержены изменениям (мутациям). Мутантные гены ведут себя иным образом, в отличие от нормальных. Генетики делят мутантные гены на доминантные (сильные) и рецессивные (слабые). Если один ген из пары мутант, причем сильный и доминирующий, он блокирует активность нормального гена своей пары и производит аномальный белок или выполняет нетипичную функцию. С другой стороны, если ген пары слабый или рецессивный, он блокируется нормальным геном. Рецессивные гены редко становятся активными, однако это возможно, если один и тот же тип рецессивных генов наследуется от обоих родителей.

Хромосомная ДНК ребенка формируется из генной информации обоих родителей, однако ДНК митохондрии наследуется только от матери. Каждый ген представляет собой отрезок ДНК специфической композиции. Гены производят белки, которые в свою очередь образуют собой основу для всех клеток, в том числе, и необходимые для функциональной деятельности организма. Именно гены, переходя из поколения в поколение, определяют, например, черты лица, цвет волос и глаз.

Наследование болезни подчиняется твердым правилам. Существуют две модели наследования: аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная. Сильные гены управляют аутосомно-доминантным процессом наследования, а слабые – аутосомно-рецессивным. Если у одного из родителей присутствует аутосомно-доминантный ген, несущий информацию о болезни, он перейдет к половине его или ее детей. Так, в среднем, каждый ребенок может заболеть с вероятностью 1:2. Если оба родителя носят аутосомно-рецессивный ген, вероятность каждого ребенка получить мутантный ген, а следовательно заболеть, понижается до 1:4. В некоторых семьях, однако, заболевание повторяется с высокой частотой.

Зачастую БП-пациенты задают себе вопрос, не унаследовал ли я заболевание и не передастся ли оно моим детям? Вопрос о генетической предрасположенности к паркинсонизму давно обсуждается неврологами, однако ученые не относят БП к классическим наследственным болезням. Тем не менее, это заболевание зачастую возникает у нескольких членов одной семьи. В 1996 г. внимание исследователей привлекла большая итальянско-американская семья, у членов которой многократно встречалась БП. Позже в Японии, Дании и Германии были обнаружены семьи, у которых были выявлены различные варианты наследственной предрасположенности к БП, обусловленные мутацией генов.