РИСУНОК 2.1. Вирусы отличаются друг от друга образом жизни. В процессе развития у них появились различные формы и размеры для размещения генетического материала. Здесь в масштабированном виде сравниваются вирусы, обсуждаемые в данной книге. Они варьируются от самого маленького, полиомиелита, до самого большого – вируса оспы

Чтобы сохраняться и размножаться в природе, вирус должен пройти несколько этапов. Во-первых, ему нужно найти способ проникнуть в подходящую клетку-хозяина. Вирус вступает в контакт с клеткой, которую он будет инфицировать, а затем прикрепляется к рецептору на ее поверхности. Основная функция плазменной мембраны, или внешней «кожи», содержащей ядро клетки, – защита клетки от проникновения в нее вирусов. И все же вирусы часто проходят через эту оболочку со своими вспомогательными белками и генетическим материалом в цитоплазме (внутренней среде) клетки. Затем вирусы проникают внутрь самой клетки, что приводит к сбрасыванию или удалению внешней оболочки вируса. После этого вирус использует благоприобретенную стратегию для экспрессии своих генов, репликации своего генома и собирает свои составляющие (нуклеиновые кислоты и белки) в многочисленные копии, или потомство. По завершении этой последовательности готовые вирионы – вирусные частицы, сформировавшиеся в процессе репликации, – покидают инфицированную клетку. Процесс этот называется почкованием. В некоторых случаях вирус, произведя многочисленное потомство, убивает инфицированную клетку, больше не нуждаясь в ней для создания следующего поколения.

Обычно прикрепление вирусов к клетке и проникновение внутрь нее зависит от функций самой хозяйской клетки и от свойств конкретных вирусных генов. На поверхности клетки находятся рецепторы, к которым вирус, зацепившись за них, прикрепляется при помощи специально развившихся для этого белков. После того как прикрепление завершится, клетка также должна обеспечить вирусам механизм проникновения и путь, по которому они будут проходить внутрь клетки (в ее цитоплазму или ядро), где они смогут реплицироваться.

Как описано выше, первым шагом в инфицировании хозяйской клетки является прикрепление вирусного белка (точнее, последовательности аминокислот в данном белке) к одному из ее рецепторов. Уникальное распределение некоторых рецепторов и либо их наличие только на ограниченном числе типов клеток, либо, наоборот, их большой диапазон, присутствующий на самых разных видах клеток, диктует количество порталов для внедрения вирусов в клетку. Более того, тяжесть болезни, которую может вызвать вирус, распределение инфицируемых зон (органов, тканей, клеток) в хозяйском организме, а также его способность к выздоровлению определяются типом клетки с такими рецепторами и/или ее способностью реплицировать данный вирус. Например, заражение/уничтожение невосполнимых нейронных клеток в центральной нервной системе (ЦНС) или жизненно важных клеток сердца представляет чрезвычайную угрозу для организма. Намного менее опасно поражение клеток кожи, не являющихся столь критичными для выживания и легко заменяемых.

В качестве примера клеточного рецептора можно привести кластер дифференцировки 4 (CD4), изобилующий на поверхности некоторых лимфоцитов (белых кровяных телец), выделяемых тимусом – зобной, или вилочковой, железой, (CD4⁺ T-клетки). Молекулы этого типа присутствуют, правда, не в таком количестве, и на моноцитах/макрофагах (макрофаги – клетки, сражающиеся с инфекцией, активированная форма моноцитов) в крови и на определенных тканях человеческого тела. Молекула CD4 вместе с конкретными молекулами-хемокинами (сигнальными молекулами, индуцирующими направленный хемотаксис – движение) является рецептором ВИЧ. Из-за того, что этот рецептор находится на относительно малом количестве типов клеток, которые ВИЧ может инфицировать, его вирусы атакуют лишь немногие зоны в человеческом организме^2,3. И напротив, молекула CD46 – один из клеточных рецепторов вируса кори (в частности, для вакцинных штаммов вируса кори), наряду с другими рецепторами – SLAM, или CD150, сигнальной молекулой активации лимфоцитов и нектин-4, – присутствует на клетках многих видов^4–9. CD46 обнаруживается на клетках эпителия, который покрывает большинство полостей в организме, включая нос, глотку, дыхательную/респираторную систему и кишечник; на эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды; на лимфоцитах/макрофагах и на нейронных клетках головного мозга. Молекулы SLAM находятся на клетках эпителия, эндотелия, нейронах, лимфоцитах/макрофагах и дендритных клетках; нектин – на клетках эпителия. Наличие этих рецепторов на таких клетках объясняет репликацию, тропизм, подавление иммунной системы и мозговые явления, проявляющиеся при коревой вирусной инфекции.

Помимо конкретных клеточных рецепторов, вирусы могут проникать в клетку и по-другому. Когда незнакомый агент, состоящий из чужеродных белков (антигенов) – такой как вирус, – внедряется в организм, защитная реакция хозяина вызывает создание антител, которые связываются с антигенами и нейтрализуют их. Благодаря тому, что антитела имеют форму, примерно напоминающую букву Y, они могут прикрепляться к антигену двумя способами: во-первых, своими «руками» (двумя верхними частями Y), при помощи которых они взаимодействуют именно с антигенами на поверхности клетки, используя место связывания (так называемое место связывания фрагмента антигена [Fab2]). Во-вторых, при помощи своей нижней части, известной как область F_c, молекулы антител могут сцепляться с рецепторами (рецепторами F_c) на определенных клетках. После того как антитела, произведенные иммунной системой в ответ на появление в организме-хозяине вирусных антигенов, объединяются с этими антигенами, образуется инфекционный комплекс «вирус – антитело»¹⁰. Прикрепившись к клетке с помощью рецептора F_c, вирус может проникнуть в клетку как часть комплекса «вирус – антитело», даже если на поверхности клетки отсутствует подходящий для него рецептор.

Не все клетки, связавшиеся с вирусом и допустившие его внутрь себя, обладают подобающим механизмом для его репликации. Таким образом, прикрепление вируса к рецептору и проникновение его в клетку необязательно ведет к производству вирионов. Итак, подойдет ли конкретная клетка для размножения в ней вируса, зависит по крайней мере от трех факторов. Во-первых, на поверхности должен находиться функциональный рецептор. Во-вторых, в наличии должен быть конкретный вирусный белок, вернее, его пептидная последовательность, чтобы прикрепить вирус к рецептору клетки. В-третьих, клетка должна обладать необходимым механизмом, чтобы способствовать репликации вируса.

Следующий за прикреплением шаг, во время которого вирус может внедриться в клетку, – процесс активный и зависит от запаса энергии. Проникнуть внутрь за секунды после прикрепления вирус может, либо целиком пройдя сквозь плазменную мембрану клетки – процесс, известный как фагоцитоз (или, конкретнее, эндоцитоз), когда вирусная частица заключается в вакуоль или внутренний отсек клетки, – либо сливаясь с мембраной клетки своей внешней оболочкой. Попав внутрь клетки, вирус сбрасывает свой защитный белковый покров и высвобождает свой геном для репликации. За этой процедурой следует репликация вирусного генома, во время которой производство собственных белков хозяйской клеткой переключается на синтез новых вирионов. Чтобы произвести огромное количество своих собственных белков, вирусы должны развить стратегию, которая даст им преимущество для синтеза вирусных строительных материалов, а не строительных материалов клетки-хозяина. Вирусы добиваются этого, либо лишая клетку способности производить свои собственные белки, либо получив преимущество в выборе производимых клеткой материалов, переключив ее на производство именно вирусных компонентов.