Поверхностное охлаждение кожи вызывало повышение систолического артериального давления у всех участников. Замечено, что у пожилых пациентов повышение систолического артериального давления было в 2 раза выше, чем у молодых, – в среднем на 20–25 мм рт. ст. Анализ результатов этого эксперимента показал, что у людей с возрастом наблюдается более выраженная реакция на снижение внешней температуры тела из-за того, что их артерии становятся более жесткими. Это также может помочь объяснить, почему симптомы и тяжесть сердечно-сосудистых заболеваний усиливаются в ответ на воздействие холодом [126].
Вот и получается, как в анекдоте. «Мой дед в свои 90 лет каждое утро и зимой, и летом в одних трусах выходил на пробежку, а потом два ведра холодной воды на себя выливал, мы с бабкой замучились его лечить».
Хотя уже известный нам австралийский биолог и профессор генетики Дэвид Синклер, вероятно, не согласится с тем, что холод может сократить продолжительность жизни человека. В своей книге он описывает эксперимент с мышами, которым понизили температуру тела, внедрив в их гипоталамус (структура мозга) копии гена UCP2, который кодирует белки, участвующие в регуляции температуры [127]. В результате температура в гипоталамусе повысилась, в ответ температура тела снизилась на полградуса. В результате продолжительность жизни самок увеличилась на 20 %, в то время как самцов – только на 12 %. Дэвид Синклер в своей книге «Жизненный план, или Революционная теория о том, почему мы стареем и возможно ли этого избежать» советует мерзнуть [128]. Однако он описывает исследования на мышах, температуру тела которых понижали с помощью генетических вмешательств. Как мы рассматривали выше, если поместить нормальных мышей в среду с пониженной температурой, то температура тела не снижается, поскольку включаются компенсаторные механизмы поддержания ее постоянства. Это сопровождается холодовым стрессом и способствует росту злокачественных опухолей и их метастазированию [125], а также может повышать риск фиброза сердечной мышцы и смерти от узелкового периартериита у крыс [129–131]. Узелковый периартериит – воспалительное поражение стенки артерий с образованием расширений, ведущее к прогрессирующей недостаточности органов. Мыши и крысы относятся к теплокровным животным, как и человек. Их тело вырабатывает тепло, система терморегуляции поддерживает постоянство температуры тела в значительной степени независимо от условий окружающей среды. Температура тела теплокровных животных остается практически неизменной на протяжении всей жизни.
То есть если бы Дэвид Синклер предложил генную терапию для снижения температуры тела человека, то в этом была бы логика. Но попытка немного померзнуть не даст эффекта увеличения продолжительности жизни, поскольку температура тела человека благодаря системе терморегуляции все равно не снизится, если, конечно, не допустить переохлаждения. А вот риск для здоровья при переохлаждении не исключен. При этом Синклер и сам пишет в своей книге: «Я понятия не имею, полезно ли это для меня самого».
А вот еще один аргумент в пользу того, что результаты удачных экспериментов на животных нельзя автоматически применять к человеку: обычно в отличие от исследований среди людей качество экспериментов на животных значительно хуже контролируется. В результате открывается еще больше возможностей для фальсификаций и повышается вероятность нарушений при проведении таких экспериментов. В итоге более 70 % исследователей пытались и не смогли воспроизвести эксперименты других ученых и более половины исследователей не смогли воспроизвести свои же собственные эксперименты [132]. Как думаете, почему?
А что, если все же рискнуть? Если у человека, например, рак крови и некогда ждать проверки эффективности и безопасности потенциального лекарства на людях, а уже есть хорошие результаты лечения животных? Вещество под кодовым названием 1ТСМ1412, разработанное немецкой компанией TeGenero, было перспективным для лечения рака крови, ревматоидного артрита и других заболеваний, связанных с нарушением работы иммунной системы. Исследования на мышах и макаках не выявили никаких побочных эффектов [133, 134]. В 2006 году шесть добровольцев в испытании I фазы препарата 1ТСМ1412 были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в тяжелом состоянии [133]. У них наблюдались сильный жар и боль во всем теле – цитокиновый шторм (потенциально смертельная реакция иммунной системы) [135]. Их лица распухли, пальцы рук и ног почернели и начали отмирать, одному из пострадавших пришлось впоследствии их ампутировать. У одного добровольца отказали сердце, печень и почки, и он больше двух недель пролежал в коме. Позже были найдены неизвестные ранее различия в работе иммунных систем человека и макаки [136].
Другое средство, ВИА 10-2474, разрабатываемое португальской фармацевтической компанией Bial-Portela & Ca. S. A., должно было пополнить класс обезболивающих лекарств. В 2016 году во время клинического исследования I фазы у одного из добровольцев констатировали смерть мозга, еще шестеро оказались в критическом состоянии, но выжили, хотя нервной системе троих был причинен необратимый ущерб [137–140]. ВИА 10-2474 было проверено в исследованиях на разных животных, и опасных побочных эффектов не было отмечено. Основной механизм действия вещества ВИА 10-2474, вызвавшего острое поражение нервной системы, по состоянию на 2017 год оставался неизвестным [141]. Расследование комитета Национального агентства по безопасности лекарственных средств и товаров медицинского назначения Франции показало, что в доклинических исследованиях несколько обезьян все же умерли [142, 143], что не было зафиксировано в протоколе исследования [144].
Допустим, перспективное лекарство уже успешно прошло I фазу клинических исследований на безопасность. Каковы шансы, что средство пройдет испытания на эффективность и безопасность во II и III фазах и будет зарегистрировано как новое лекарство? В среднем это один шанс из пяти. Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности среди пожилого населения. Если проводят испытание перспективного лекарства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у человека, то его шансы пройти регистрацию равны 8,7 % [103].
После успешного прохождения III фазы клинических испытаний препарат может быть зарегистрирован и продаваться как лекарство. Но на этом история не заканчивается.
Существует IV фаза клинических испытаний – постмаркетинговые исследования, которые проводятся после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности уже при длительном применении в различных дозировках у различных групп пациентов. Часто лекарство, показавшее хороший профиль безопасности в клинических исследованиях, оказывается не таким уж безопасным по итогам постмаркетинговых исследований.
Например, препарат, угнетающий работу иммунитета, даклизумаб был одобрен в 2016 году Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. Рассеянный склероз – это заболевание, при котором поражается оболочка нервных волокон клеток головного и спинного мозга. Однако уже в марте 2018 года специалисты Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора и Европейского агентства по лекарственным средствам приступили к срочному пересмотру данных о безопасности даклизумаба. Решение было принято после анализа 12 сообщений о развитии у принимавших его пациентов тяжелых воспалительных заболеваний головного мозга [145]. Было предписано немедленно остановить распространение и отозвать лекарство с рынка, а также связаться с пациентами, его принимающими, чтобы остановить прием и предложить альтернативное лечение [146].
И все же если нет времени ждать доказательств эффективности и безопасности лекарства, то стоит ли рискнуть? Вероятно, если есть альтернативное лечение, а также если заболевание не смертельно с вероятностью, близкой к 100 %, то рисковать не стоит. Иное дело, если терять нечего, а лечение дает шанс, – тогда риск может быть оправдан.
