Вскоре после исследования грелина, как первого эндогенного лиганда для GHS-R1A (Kojima et al., 1999), стало ясно что эти рецепторы также являются потенциальной цель для контроля за приемом пищи и ожирением. На грызунах инъекции грелина (периферически или центрально) вызывали быстрый орексиновый ответ (Asakawa et al., 2001; Wren et al., 2000). Также было найдено, что хроническая стимуляция рецепторов грелином (Tschop et al., 2000) или синтетически выращенными гормонами (Lall et al., 2001) повышала массу тела у грызунов. Уровни грелина повышаются перед приемом пищи (Cummings et al., 2001) и была показана корреляция со степенью голода у здоровых особей (Cummings et al., 2004) определяющяя то, что, по крайней мере в нормальной физиологии, острые изменения грелина, как изменяющегося гормона голода, могут участвовать в формировании решения к употреблению пищи.
В экспериментальных исследованиях на грызунах были определены возможные зоны действия грелина в ГМ: дугообразное ядро, вентромедиальное ядро, дорсомедиальное ядро, паравентрикулярное ядро, латеральный гипоталамус (Olszewski et al., 2003 a,b; Wren et al., 2001 a,b), ядра одиночного тракта ствола мозга (Faulconbridge et al., 2003), центральное ядро миндалины (Olszewski et al., 2003), вентральная область покрышки (VTA) и прилежащее ядро (Egecioglu et al., 2010; Naleid et al., 2005).
Изучая механизмы награды, как ключевые цели для грелина, становится ясно что центральная система грелина необходима для развития наркотической зависимости (Jerlhag et al., 2009; Kaurand, Ryabinin, 2010; Tessari et al.,2007; Wellman et al.,2005 ), а грелиновый рецептор, GHS-R1A, является важной терапевтической мишенью при аддиктивном поведении.
Мезолимбические дофаминовые пути из вентральной области покрышки в прилежащее ядро, которые играют важную роль в побудительной мотивации (желании) (Berridge and Robinson, 2003), являются важным компонентом грелин-опосредованной системы. Грелиновые рецепторы, представленные в вентральной области покрышки (Guan et al., 1997; Zigman et al., 2006), включают субпопуляцию дофаминовых клеток в этой области (Abizaid et al., 2006). Воздействие грелина на вентральную область покрышки активирует и повышает высвобождение дофамина, а также активирует локомоторную стимуляцию (Jerlhag et al., 2006a, 2007) и снижение захвата дофамина в N.Acc. (Abizaid et al., 2006). Периферически введенный грелин также стимулирует мезолимбическую дофаминовую систему (Jerlhag, 2008; Quartaetal., 2009).
Схематичное изображение ключевых путей, через которые грелин регулирует пищевое поведение и поиск награды
Считается что грелин может иметь прямое влияние на узел подкрепления в LDTg (Guan et al., 1997) через GHS-R1A рецепторы, особенно выраженные на холинергических клетках (Dickson et all., 2010). Мы заметили, что локальное воздействие грелином в LDTg активирует показатели связанные с подкреплением, а именно локомоторную стимуляцию и высвобождение дофамина (Jerlhag et al., 2007). Более того, эти эффекты грелина были блокированы периферическим или интра-VTA воздействием неселективного холинергического никотинового антагониста, мекамиламином (Jerlhag et al., 2006a, 2008). К тому же, периферическая инъекция мекамиламина показала возможность блокирования грелина, локально воздействуя в VTA, чтобы повысить потребление пищи (Dickson et al., 2010). Совместно, эти исследования демонстрируют что грелин активирует холинергическо-дофаминергическую цепочку подкрепления, и таким образом может учавствовать в механизмах подкрепления.
В дальнейшем, с использованием селективного фармакологического антагониста субтипов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов было показана способность грелина активировать холинергическо-дофаминергическую цепочку подкрепления опосредовано через особые субтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, а именно a3B2*, a6* и В3* (Jerlhag et al., 2008). Интересно, что эти субтипы также опосредуют подкрепляющие способности алкоголя и собственно потребление алкоголя грызунами (Ericson et al., 2009; Jerlhag et al., 2006b; Larsson and Engel, 2004; Lof et al., 2007; Steensland et al., 2007). Эти данные доказываются клиническими исследованиями; таким образом, блокируя эти субтипы рецепторов, возможно снижение употребляемой дозы (McKee et al., 2009).
Кроме того, было показано, что чрезмерное потребление алкоголя в длительный период времени, вызывает выброс ацетилхолина в VTA, следующий за повышением уровня прилежащего дофамина, доказывая, что алкоголь, как и грелин, активирует холинергическо-дофаминергическую цепочку подкрепления (Larsson et al., 2005). Анализирую полученные данные, возникают нейрохимические аналогии между грелином и алкоголем, где холинергическо-дофаминергическая цепочка подкрепления является главным регулятором.
Действие дофаминергических нейронов в VTA обеспечивается через различные афференты и, в пределах VTA, GHS-R1A представлены не только дофаминергическими клетками, но также пресинаптическими афферентами (Abizaid et al., 2006) которые могут обеспечивать способность грелина активировать систему награды. Особенно заметна возможность грелина повышать локомоторную активность, выброс прилежащего дофамина в условиях предпочтения места (совмесное воздействие подкрепления с грелин-парной средой), которая ослаблялась неселективными антагонистами глутамат NMDA рецепторов (AP5) (Jerlhag et al., 2011). Супрессия GHS-R1A уменьшает подкрепляющие свойства алкоголя и соответственно снижает потребление алкоголя у мышей (Jerlhag et al., 2009), а воздействие антагонистов GHS-R1A снижает подкрепляющие возможности амфетамина и кокаина (Jerlhag et al., 2010). Клинические данные также говорят о роли GHS-R1A в регуляции потребления наркотиков (Landgren et al., 2008, 2010). Интересен тот факт, что ограничение пищи, которое повышает уровень грелина (Gualillo et al., 2002), увеличивает кокаино- и амфетаминоиндуцированную локомоторную стимуляцию, увеличивает поиск кокаина и самостимуляцию от какоина или амфетамина у крыс (Carroll et al., 1979).
В исследованиях человеческого генома гиплотип грелинового гена был связан с отцовским наследованием расстройств употребления алкоголя (Landgren et al., 2010) и с повышением степени алкогольной зависимости (Landgren et al., 2008).
После употребления алкоголя уровень грелина в плазме снижается у здоровых особей (Calissendorff et al., 2005, 2006; Zimmermann et al., 2007) в одинаковой степени как и после приема пищи (Tschop et al., 2001). Было показано, что повышение уровня грелина во время первоначальной фазы абстиненции, не отличается от здоровой группы поздних фаз абстиненции (Wurst et al., 2007), и что повышение уровня грелина связано с непреодолимым желанием во время абстиненции (Addolorato et al., 2006).
Таким образом, точный механизм, через который грелин вызывает потребление и поиск награды достаточно хорошо изучен, но вероятно включает работу на уровне холинергическо-дофаминергической системы подкрепления. GHS-R1A представлены пре- и постсинаптически в VTA (Abizaid et al., 2006), а также на холинергических нейронах в LDTg (Dickson et al., 2010). Грелиновые инъекции в эти области мозга повышают прилежащий дофамин (Jerlhag et al., 2007), повышают потребление алкоголя (Jerlhag et al., 2009) и потребление пищи совместно с мотивированными поведениями, связанными с предпочитаемой пищей (Egecioglu et al., 2010; Skibicka et al., inpress-b). Центральная грелиновая сигнальная система изменяет некоторые компоненты дофаминергических нейронов в VTA и повышает возможность подкрепляющих агентов, таких как пища, алкоголь или наркотические вещества, активируя среднемозговую дофаминовую систему подкрепления (Holst et al., 2003). Возможно GHS-R1A регулируются независимо от грелина, например, через гетеродимеризацию на дофаминовые D1-рецепторы (Jiang et al., 2006).
Центральная грелиновая система показала значение в подкреплении от алкоголя (Jerlhagetal.,2009, inpress), кокаина, амфетамина (Jerlhag et al., 2010; Wellman et al., 2005; Tessari et al., 2007), и предпочитаемой пищи (Erecioglu et al., 2010; Perello et al., 2010; Skibicka et al., inpress-a, inpress-b). Совместно эти данные подразумевают, что грелиновая центральная система, включая GHS-R1A, может являться ведущей целью для развития стратегии лечения наркотической зависимости.
