В опытах влияния препаратов на выработку УРПМ фенамина астрессин при введении внутрижелудочково в дозе 1мкг (в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно фенамина (1мг/кг, в/б), снижалось с 424,6с до 351с, а число переходов из отсека в отсек увеличилось с 7 до 9. При введении антагониста кортиколиберина в дозе 10мкг (в/ж) совместно с фенамином (1мг/кг, в/б) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей фенамина (1мг/кг, в/б), снижалось с 424,6с до 328с, а число переходов из отсека в отсек увеличилось с 7 до 12. При введении антагониста кортиколиберина в дозе 0,1мкг (в/ж) совместно с фенамином (1мг/кг, в/б) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей фенамина (1мг/кг, в/б), снижалось с 424,6с до 398с не достоверно, а число переходов из отсека в отсек увеличилось с 7 до 10.В опытах с влиянием препаратов на экспрессию УРПМ фенамина астрессин при введении внутрижелудочково в дозе 1мкг (в/ж) снижал время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно фенамина (1мг/кг, в/б), с 424,6с до 340с, а число переходов из отсека в отсек увеличилось с 7 до 9. При введении антагониста кортиколиберина в дозе 10мкг (в/ж) в этих условиях время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно фенамина (1мг/кг, в/б), снижалось с 424,6с до 319с, число переходов из отсека в отсек при этом снизилось с 7 до 5. При введении антагониста кортиколиберина в дозе 0,1мкг (в/ж) совместно с фенамином (1мг/кг, в/б) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей фенамина (1мг/кг, в/б), снижалось с 424,6с до 388с не достоверно, число переходов из отсека в отсек снизилось до 5. При этом астрессин в трех дозах самостоятельно достоверно не изменял показатели исследования. Таким образом, антагонист КРГ астрессин при внутрижелудочковом введении снижает условные подкрепляющие подкрепляющие свойства фенамина в дозах 1 и 10 мкг. В то же время, астрессин сам по себе не вызывает УРПМ.
Полученные нами результаты с использованием антагониста КРГ согласуются с литературными данными. Острая отмена алкоголя приводит к активации центральных механизмов стресса, в частности, системы кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг гормона – КРГ), с которыми во многом связывают негативную эмоциональную настроенность пациента (Weissetal., 2001; Koob, 1999, 2003). Результатом этой активации становится повышенная вероятность развития достаточно тяжелых эмоциональных расстройств, каковыми являются тревожное и депрессивное состояния (Nemeroff, 1992; Adamec, 1997; Stam, 2000). Помимо активации системы КРГ алкоголь повышает высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) и глюкокортикоидов (кортизола и кортикостерона) посредством механизма, связанного с активацией рецепторов КРГ в мозгу (Wilkinsetal., 1982; Seyleretal., 1984; Sarnyaietal., 2001). Известно, что активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы потенцирует подкрепляющие эффекты психоактивных веществ, облегчая мозговую самостимуляцию и самовведение таких субстанций (Piazza, LeMoal, 1998; Лебедев А.А., 2002; Goeders, 2003; Мещеров Ш.К., 2004; Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004, 2006). Кроме того, стрессогенные факторы могут сенситизировать экстрагипоталамическую КРГ-систему, которая сама по себе потенцирует подкрепляющие эффекты психоактивных веществ (Coleetal., 1990; Cadoretal., 1993; Stametal., 2000; Bruijnzeeletal., 2001). Поэтому изучение значения центральных механизмов стресса для развития алкогольной зависимости представляется крайне важным. Таким образом, имеются прямые доказательства участия рецепторов КРГ и всей кортиколибериновой системы в механизмах аддикции, вызываемых психостимуляторами, опиатами, гипноседативными средствами и гваллюциногенами (Sarnyaietal., 2001; Koob, 2003; Bruijnzeel, Gold, 2005).
В исследованиях по действию антагониста КРГ астрессина на первичные подкрепляющие эффекты грелина и орексина нами показано, что при введении орексина(1мкг, в/ж) происходило повышение числа нажатий на педаль самостимуляции латерального гипоталамуса на 17%, при этом пороги самостимуляции повышались на 15%. При введении орексина(10мкг, в/ж) происходило повышение числа нажатий на педаль животными на 20%, при этом пороги самостимуляции повышались на 6%. При введении грелина(1мкг, в/ж) происходило повышение числа нажатий на педаль животными на 13%, а пороги самостимуляции снизились на 6%. При введении грелина(10мкг, в/ж) происходило повышение числа нажатий на педаль животными на 18%, а пороги самостимуляции достоверно не изменялись. При введении астрессина(1мкг, в/ж) происходило резкое снижение числа нажатий на педаль животными на 27%, при этом пороги самостимуляции повышались на 17%. При введении астрессина(10мкг, в/ж) происходило резкое снижение числа нажатий на педаль животными на 34%, при этом пороги самостимуляции повышались на 39%. При введении комбинации препаратов астрессина(1мкг, в/ж) и грелина(1мкг, в/ж) происходило снижение числа нажатий на педаль животными на 15%, при этом пороги самостимуляции достоверно не изменялись. При введении комбинации препаратов астрессина(10мкг, в/ж) и грелина(10мкг, в/ж) происходило снижение числа нажатий на педаль животными на 26%, при этом пороги самостимуляции повышались на 15%. При введении комбинации препаратов астрессина (1мкг, в/ж) и орексина (1мкг, в/ж) происходило снижение числа нажатий на педаль животными на 10%, при этом пороги самостимуляции достоверно не изменялись. При введении комбинации препаратов астрессина (10мкг, в/ж) и орексина (10мкг, в/ж) происходило снижение числа нажатий на педаль животными на 18%, а пороги самостимуляции повышались на 24%. В опытах введения препаратов орексина, грелина и астрессина, а также их комбинаций в дозах по 0,1мкг внутрижелудочково результаты самостимуляции достоверно не менялись. Таким образом, орекин (1, 10 мкг) и грелин (1, 10 мкг) активируют положительную систему подкрепления при самостимуляции латерального гипоталамуса, повышая подкрепляющие свойства самостимуляции. Антагонист рецепторов КРГ астрессин полностью блокировал эффекты как грелина, так и орексина на самостимуляцию, и даже вызывал ее снижение.
В опытах влияния препаратов на условное предпочтение места астрессин, при введении внутрижелудочково в трех дозах достоверно не изменяли время нахождения в отсеке с введением препаратов (показать в тексте отдельные таблицы). В опытах на выработку УРПМ грелина (1мкг, в/ж) при введении астрессина (1мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно грелина снижалось с 358 с до 321с, а число переходов из отсека в отсек достоверно не изменялось. При введении комбинации препаратов астрессина (10мкг, в/ж) и грелина (10мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно грелина, достоверно не изменялось, а число переходов из отсека в отсек снизилось с 9 до 6. При введении комбинации препаратов астрессина(1мкг, в/ж) и орексина(1мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно орексина, снижалось с 342с до 308с, число переходов из отсека в отсек при этом достоверно не изменялось. При введении комбинации препаратов астрессина (10мкг, в/ж) и орексина (10мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно орексина, так же достоверно не изменялось, число переходов из отсека в отсек при этом снизилось с 10 до 8. В опытах с влиянием препаратов на экспрессию выработанного предпочтения места грелина (1мкг, в/ж) при введении астрессина время нахождения в отсеке с введением препаратов, относительно показателей отдельно грелина, снижалось не достоверно с 334с до 321с, а число переходов из отсека в отсек снизолось с 10 до 7. При введении астрессина (10мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением грелина (10мкг, в/ж) и число переходов из отсека в отсек, относительно показателей отдельно грелина, достоверно не изменялось. При введении астрессина (1мкг, в/ж) и время нахождения в отсеке с введением орексина (1мкг, в/ж), относительно показателей отдельно орексина, снижалось не достоверно с 381с до 368с, число переходов из отсека в отсек при этом увеличилось с 6 до 12. При введении астрессина (10мкг, в/ж) время нахождения в отсеке с введением орексина (10мкг, в/ж), относительно показателей отдельно орексина, снижалось не достоверно с 360с до 345с, число переходов из отсека в отсек при этом снизилось с 10 до 7. В опытах влияния препаратов на выработку предпочтения места и экспрессию выработанного предпочтения места при введении астрессина (0,1мкг, в/ж), комбинации препаратов астрессина (0,1мкг, в/ж) и грелина (0,1мкг, в/ж), а также комбинации астрессина (0,1мкг, в/ж) и орексина (0,1мкг, в/ж) эффекты достоверно не изменялись. Таким образом, орекин (1мкг и 10мкг) и грелин (1мкг и 10мкг) вызывают УРПМ при внутрижелудочковом введении. Антагонист рецепторов КРГ астрессин (1мкг, в/ж) блокировал выработку и экспрессию выработанной УРПМ как грелина (1мкг, в/ж), так и орексина (1мкг, в/ж).
