В колледже я получил диплом по специальности «растениеводство и генетика». Естественным следующим шагом для меня было получение степени магистра по той же специальности, но мне повезло получить грант на обучение в магистратуре по специальности «молекулярная биология», которая в Индии именуется биотехнологией. В то время молекулярная биология была одним из новейших направлений в науке, и благодаря ей я впервые познакомился с генетическим кодом.
Впоследствии мне предложили интересную исследовательскую работу в городе Ченнай (бывший Мадрас) в компании Bush Boake Allen (теперь она называется International Flavors and Fragrances), поставляющей вкусовые добавки и ароматизаторы почти всем крупным продовольственным компаниям в мире. Моим первым заданием стало исследование химического процесса, в ходе которого ванильные бобы получают свой вкус. Я посетил ванильные фермы на холмах Нилгири в южной части Индии, где сопровождающий сотрудник поднимал меня в 2 часа ночи, чтобы отвозить в поля. Там работники вручную опыляли каждый цветок ванили сразу после раскрытия бутонов перед рассветом. Несмотря на хорошую оплату этой работы, людям категорически не нравилось подниматься посреди ночи в течение нескольких месяцев, потому что к концу сезона практически все они чувствовали себя очень больными. Мне захотелось выяснить, с чем была связана эта болезнь: с аллергией на какие-то вещества на ванильных фермах или с лишением нормального сна на протяжении двух месяцев. Кстати, в то время о циркадных ритмах почти ничего не было известно, так как статьи на эту тему стали печататься на первых страницах ведущих научных журналов лишь после того, как Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг (лауреаты Нобелевской премии 2017 года по физиологии или медицине) начали публиковать материалы своих революционных исследований.
Вскоре я покинул Индию, чтобы поступить в аспирантуру в Виннипеге, в канадской провинции Манитоба. На новом месте я испытал множество потрясений, наименьшим из которых стал переход от круглогодичных +35 ºC в Индии до обычных для канадской зимы морозов под −20 °C. Зимние ночи в Виннипеге были такими долгими, что у меня полностью сбилась настройка внутренних часов: воздействие температурного шока усугублялось нехваткой света и культурным шоком. Почти половина моих сокурсников на факультете иммунологии чувствовали себя подавленными и называли это состояние зимней хандрой. Влияние долгих канадских ночей на мой циркадный ритм и настроение еще сильнее разожгло мой интерес к этой области науки. После всего одной такой зимы мне удалось перебраться в Сан-Диего. Именно там я сумел формально объединить все свои вопросы и жизненный опыт в одно целое и занялся целенаправленным изучением циркадных ритмов.
Последующие двадцать с лишним лет я полностью посвятил этой теме. В аспирантуре Научно-исследовательского института Скриппса я занимался изучением механизма измерения времени у растений. Самой увлекательной частью проекта являлась работа в лаборатории, где проводились передовые исследования в данной области. Именно тогда мы впервые обнаружили в растениях и животных так называемые «часовые гены» и попытались понять, как работают эти механизмы. Каждый день приносил потрясающие впечатления, подобные тем, какие получает зритель в первом ряду на представлении своего любимого бродвейского шоу. Я был частью команды, которая выяснила, как часовые гены совместными усилиями сообщают растениям, когда те должны заниматься фотосинтезом и поглощать углекислый газ, используя его как топливо, и когда им нужно спать или устранять повреждения. Один из открытых мною растительных генов позволил нам лучше понять, как могут быть связаны циркадные часы, метаболизм и репарация ДНК.
В 2001 году меня пригласили провести постдокторские исследования биологических часов животных в недавно созданном Институте геномики при исследовательском фонде Novartis. Главной задачей этого передового учреждения было использование только что открытых геномов людей и мышей в биологии. Меня позвали туда, чтобы раскрыть тайны циркадной биологии.
Первого значительного прорыва я достиг в первый год работы. Мне удалось объяснить, как наши циркадные ритмы приспосабливаются к различным временам года и типам освещения. Моя команда обнаружила в сетчатке глаза трудноуловимый рецептор голубого света, который посылает часам головного мозга сигналы, сообщающие о наступлении светлого или темного времени суток. Измерение сигналов этого фоторецептора помогло нам выяснить, сколько света (какого цвета и в какое время дня) требуется для перевода наших часов вперед или назад. Это открытие было чрезвычайно важным, потому что о существовании такого фоторецептора ученые знали почти 100 лет, но понятия не имели о том, где он находится и как действует. Это открытие вошло в список 10 научных прорывов 2002 года, составляемый авторитетным журналом Science, и привело к тому, что сегодня смартфоны и планшеты позволяют менять фоновый цвет с ярко-белого на более тусклый оранжевый за пару часов до запланированного отхода ко сну.
Мы потратили почти 8 лет на выяснение того, как работает этот фоторецептор, как он передает информацию из глаза в мозг и какие участки мозга используют эту информацию, чтобы регулировать сон, депрессию, циркадные ритмы и боль. Даже сегодня я все еще продолжаю заниматься уточнением степени влияния света на циркадные ритмы и роли современных средств освещения в этом процессе. И все же было очень приятно видеть, как всего за 15 лет наше открытие прошло весь путь от простого наблюдения до применения на практике, позволившего более чем миллиарду людей прочувствовать на себе воздействие света на их здоровье.
Вторая цель исследования заключалась в том, чтобы выяснить, как наши внутренние часы передают сигналы времени, как наши органы считывают эти сигналы и в соответствии с ними переключаются на выполнение других функций. Используя новейшую геномную технологию, мы стали следить за тем, какие гены включаются и выключаются в разное время в разных органах. Это исследование началось в 2002 году, и с тех пор мы совершили еще один большой прорыв: установили, что в определенные моменты как в мозге, так и в печени включаются и выключаются сотни или даже тысячи генов. Мы до сих пор продолжаем расширять программу этих экспериментов, изучая другие органы, ткани, мозговые центры и железы. Результаты показывают, что почти у каждого органа есть собственные часы и что в каждом органе есть гены, которые регулярно включаются и выключаются, оказывая воздействие на уровень синтеза белков в зависимости от времени суток.
Получив собственную лабораторию биологических исследований в престижном Институте Солка, я продолжил исследование циркадных часов и наладил сотрудничество со многими выдающимися коллегами. Теперь нам точно известно, что от предсказуемости циркадных ритмов зависит здоровье органов. Точно так же, как мутация генетического кода может привести к той или иной болезни, образ жизни, противоречащий циркадному коду, может способствовать развитию тех или иных заболеваний. Последние несколько лет я работаю с рядом ведущих специалистов в области сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Вместе с ними мы установили, что нарушение нормальной работы циркадных часов у животных резко повышает их предрасположенность к этим заболеваниям. Постепенно становится ясно, что, с одной стороны, поломка этих часов является первопричиной всех болезней, а с другой – большинство хронических заболеваний вызывает сбой в работе циркадных часов.
В 2009 году нам наконец удалось объединить исследования, касающиеся воздействия света и времени на циркадные часы. Мы разработали простой эксперимент, в ходе которого подвергали мышей воздействию модифицированного цикла света и темноты1,2. Мыши, как правило, ведут ночной образ жизни и питаются по ночам. Но мы специально кормили их днем, чтобы посмотреть, что произойдет с их внутренними часами. К нашему удивлению, почти каждый ген печени, которому положено включаться и выключаться в определенное время суток, полностью игнорировал световой цикл и вместо этого синхронизировался со временем, когда мыши питались и голодали. Кроме того, эксперимент показал, что практически все ритмы в печени ориентированы на суточный цикл питания и голодания. Так мы убедились в ошибочности нашей теории о том, что вся синхронизирующая информация поступает из окружающего мира через глазные рецепторы голубого света, и установили, что так же, как утренний рассвет заставляет часы нашего мозга начать отсчет следующего дня, первый кусочек съеденной утром пищи запускает часы всех остальных органов.
