Сравнивая гены-мутанты с нормальными, можно многое узнать о том, как должны работать гены, и о последствиях любых аномалий. Например, чтобы понять, как работают наши циркадные часы, ученые наблюдали за поведением животных-мутантов, чьи часы слишком спешили или отставали. В 1971 году американские генетики, профессор Калифорнийского технологического института Сеймур Бензер и аспирант Рон Конопка, взяли тысячи плодовых мушек дрозофил и занялись изучением их поведения в условиях индивидуальной изоляции и постоянной темноты. Молодые мушки обычно проявляют активность на рассвете и в сумерках, отдыхают днем и спят ночью. Даже в постоянной темноте плодовые мушки продолжали следовать этому ритму, который примерно равен 24 часам. Бензер и Конопка создали несколько поистине уникальных инструментов, позволивших следить за временем засыпания и пробуждения новорожденных мушек даже в полной темноте. Воспользовавшись методом мутационного скрининга, они выявили три типа мушек-мутантов: у одних этот ритм был укорочен, у других удлинен, а у третьих вообще отсутствовал¹. Кроме того, они обнаружили, что эти аномалии в работе циркадных часов у мушек-мутантов передавались по наследству, то есть имели генетический компонент. Далее было установлено, что та же самая мутация изменяла время откладывания мушками яиц. Это означало, что у плодовых мушек есть только одни внутренние часы, которые контролируются одним геном. Бензер и Конопка дали этому гену название Period (для краткости – Per).

Процесс научного исследования очень похож на расследование преступления. По нескольким ключевым особенностям можно составить психологический профиль преступника, но вам могут потребоваться месяцы и даже годы, чтобы найти подозреваемого и доказать его вину. Двум независимым группам ученых потребовалось 13 лет, чтобы узнать, как в действительности выглядит ген Per у плодовых мушек. Еще несколько лет ушло на то, чтобы выяснить, как он управляет их циркадными часами.

Теперь мы знаем, что внутри каждой клетки ген Per регулярно отдает приказы на создание особого белка, процесс роста и распада которого составляет 24 часа. Этот механизм есть у каждого живого организма: было установлено, что циркадные часы тины контролируются тремя генами, а у животных и людей эту функцию выполняют больше десятка генов. Чтобы понять, как это происходит, давайте представим, что один белок – это кубик льда, который намораживает ваш холодильник. Ген Per выполняет в холодильнике функцию льдогенератора и контролирует количество кубиков, которое будет создано. Кубики льда производятся по очереди, и каждый новый кубик сбрасывается в емкость под льдогенератором. После того как собирается несколько десятков кубиков льда и емкость становится достаточно тяжелой, генератор выключается и прекращает производить лед (аналогичным образом ген Per выключается после того, как клетка создает достаточное количество белка PER).

Каждый день мы достаем все кубики льда и готовим смузи для всей семьи. Затем мы возвращаем емкость на место, и льдогенератор включается снова, чтобы возобновить производство льда. Поскольку «ген Per» в нашем холодильнике не изменяется, количество намороженных кубиков льда всегда остается одинаковым. Количество времени, которое требуется генератору, чтобы наполнить емкость льдом, и нам, чтобы ее опорожнить, тоже остается постоянным. Этот период составляет один цикл. Если полный цикл осуществляется за 24 часа, он называется циркадным.

Если бы у всех льдогенераторов циклы работы всегда были одинаковыми, то у всех нас ритмы каждого дня были бы совершенно идентичными. Проблема в том, что работа вашего льдогенератора зависит от того, как вы используете производимый лед. Если вы будете доставать лишь пару кубиков льда в день, то процесс заполнения емкости льдом станет занимать меньше времени. Если же поздно вечером, когда генератор будет производить свежие кубики, чтобы заполнить емкость, вы ее опорожните, чтобы приготовить несколько «Маргарит», то генератору не хватит времени, чтобы к утру наморозить нужное количество льда.

Еще одной проблемой является мутация, которую можно сравнить с нарушением режима работы льдогенератора. Если «ген Per» в морозильнике подвергнется мутации, то генератор будет производить лед слишком быстро или слишком медленно. У него может испортиться датчик, который определяет время отключения, и тогда генератор либо перестанет производить лед при полупустой емкости, либо продолжит работать при переполненной емкости. Неисправность генератора влияет на количество времени, которое занимает изготовление ежедневной партии кубиков льда и ее полное использование.

У каждого органа есть собственные часы

Ученые были почти полностью уверены в том, что все тело контролируется только одними часами, пока проведенный одним аспирантом эксперимент не опроверг это предположение. Джефф Платц, который поступил в аспирантуру на пару лет раньше меня, нанес на ген Per светящуюся в темноте флуоресцентную метку. Когда плодовые мушки имели доступ к достаточному количеству пищи и воды, они светились зеленым светом, интенсивность которого усиливалась и слабела в соответствии с 24-часовым ритмом даже тогда, когда их держали в полной темноте. Однажды (во время уборки в своей лаборатории) Платц расчленил несколько живых мушек, чтобы использовать их крылья, антенны, челюсти, ноги, животы и т. д. в другом эксперименте. Ему было известно, что даже после расчленения мушки отдельные ее органы сохраняют жизнеспособность в течение нескольких дней. Затем он на неделю улетел в Лас-Вегас, а когда снова вернулся в темную лабораторию, то заметил, что антенны, ноги, крылья и животы мушек, полностью отделенные от их голов, продолжали светиться с соблюдением того же ритма, что и у целых мушек. Другими словами, чтобы соблюдать 24-часовой ритм свечения и затухания, органам не требовалось соединения с головой. Этот эксперимент доказал, что у животных каждый орган имеет собственные часы и эти часы могут функционировать, не получая указаний от мозга. Журнал Science включил открытие Платца в список 10 научных прорывов 1997 года.

Представьте, что тело человека – это дом, где каждый орган является отдельной комнатой со своими собственными часами. Часы в спальне говорят вам, когда ложиться спать и просыпаться, часы в кабинете сообщают, когда нужно работать, часы на кухне подают сигнал к приему пищи, часы в ванной указывают… В общем, вы поняли. Сегодня мы знаем, что часы в животе показывают оптимальное время для выработки гормонов голода или сытости, для секреции желудочного сока, для подготовки микробиома кишечника к выведению отходов через прямую кишку. Часы в поджелудочной железе указывают время для увеличения и уменьшения выработки инсулина. Аналогичным образом действуют часовые механизмы в мышцах, печени и накопленных нами жировых тканях, каждый из которых занимается регуляцией функций соответствующего органа.

Я вывел свое исследование за пределы изучения генов циркадных часов, чтобы узнать, есть ли разница между тем, как эти часы регулируют трекер сна в мозге, и тем, как они контролируют метаболизм в печени. В то время как другие исследователи сфокусировались на том, как дюжина часовых генов в мозге и печени включается и выключается в разное время, моя команда забросила сеть шире и проверила, какие еще из более чем 20 тысяч генов в нашем геноме включаются и выключаются в разное время в разных органах. Мы начали это исследование в 2002 году, используя новейшую геномную технологию, и в ходе исследования, которое все еще продолжается и принимает все более разнообразные и изощренные формы, мы установили, что в каждом органе есть тысячи генов, которые включаются и выключаются в разное время строго скоординированным образом.

У каждого гена в нашем геноме есть свой циркадный цикл. Однако они не запускают эти циклы одновременно, а некоторые делают это только в одном органе. Иначе говоря, в нашем геноме хранится скрытый временнóй код для каждого вида ткани. Например, мы знаем, что каждая клетка нашего организма содержит полный набор генов. Однако в ходе того же исследования, начатого в 2002 году², мы обнаружили, что в разное время суток может включаться или выключаться не более 20 процентов всех генов: как уже говорилось, наш организм не в состоянии осуществлять все свои биологические функции одновременно. Еще интереснее тот факт, что 20 процентов генов, которые на определенное время отключаются в мозге, не являются теми же генами, которые отключаются на определенное время в печени, сердце или мышцах. Детальная информация о функциях и времени работы генов позволила нам ясно понять, как циркадные ритмы оптимизируют функционирование клеток.