В начале 1950-х годов в Анголе развернулась борьба за независимость под руководством созданной, в частности, и усилиями А. Нето в декабре 1956 года организации МПЛА. За участие в национально-освободительном движении в 1955—1957 годах находился в заключении.

В 1957 году решением организации Amnesty International был назван «политзаключенным года». Выйдя из тюрьмы, в 1958 году окончил обучение в Коимбрском университете и в 1959 году вернулся в Анголу.

Во время учёбы много читал марксистской литературы. Увлекался португальскими модернистами: Жозе Режио, Мигелом Торгой и особенно Фернандо Пессоа. Любимыми его поэтами были Жак Превер, Поль Элюар, Луи Арагон. Ценил также турецкого поэта Назыма Хикмета Рана.

В некоторых его стихах этого периода ощущается влияние идей негритюда Леопольда Сенгора и Эме Сезера.

Открыл частную клинику, где брал символическую плату, а иногда не брал денег вовсе. В 1960 году был снова арестован (его забрали прямо из клиники, в ходе протестов пациентов против этого было убито свыше 30 и ранено более 200 человек[5]) и заключён в тюрьму в Лиссабоне, позднее перемещён под домашний арест.

В 1962 году совершил побег и позже перебирался в Демократическую Республику Конго.

В ходе визита в США в том же году попросил поддержки в антиколониальной борьбе, в чём ему было отказано (США предпочли поддержать Холдена Роберто и его ФНЛА.

В декабре 1962 года на первой национальной конференции МПЛА был избран её председателем.

Ко времени получения независимости боевые партизанские отряды МПЛА под его руководством контролировали бо́льшую часть территории страны.

15 января 1975 года подписал с новым португальским правительством и группировками УНИТА и ФНЛА соглашение о предоставлении Анголе независимости.

После провозглашения независимости 11 ноября 1975 года стал первым президентом Анголы и объявил курс на строительство социализма.

Ситуация была сложная – в стране царила экономическая разруха, так как все португальские специалисты уехали или были изгнаны после провозглашения независимости, велись боевые действия против антиправительственных и прозападных группировок УНИТА (юг и центр страны) и ФНЛА (север), поддержанных США и Китаем, в страну вторглись войска Заира и армия ЮАР.

В условиях наступления антиправительственных сил и армии ЮАР на Луанду обратился за военной помощью к СССР и Кубе, которые незамедлительно послали своих советников и специалистов, а Куба – воинский контингент.

С их помощью в январе 1976 года была освобождена Кабинда, где действовала ещё одна антиправительственная и сепаратистская группировка ФЛЕК («Фронт освобождения анклава Кабинда»), а к марту были разгромлены ФНЛА и заирские войска, южноафриканцы также покидали территорию Анголы. УНИТА во главе с Жонасом Савимби отступила в южные районы страны, ушла в джунгли и продолжила гражданскую войну.

Нето регулярно сталкивался также с оппозицией внутри правящей МПЛА. Радикальные коммунистические группы подавлялись с той же жёсткостью, что идеологические противники.

Сначала была группа, которая называлась «Комитеты наследия». Они были ликвидированы. Появились «Комитеты Амилкара Кабрала». Тоже были ликвидированы. Тогда те, кто раньше входил в эти группы, появились в «Объединении коммунистов Анголы» – и тоже были ликвидированы.

Ходили слухи, что левых оппозиционеров поддерживал СССР.

Свои тревоги по этому поводу Нето счёл нужным высказать при личной встрече Брежневу. Встречался в качестве главы государства также с Фиделем Кастро и генсеком ООН Куртом Вальдхаймом.

Имел личные дружеские отношения с Че Геварой и Иосипом Броз Тито. Титовская Югославия, так же, как и Куба и СССР, оказала существенную помощь МПЛА при приходе к власти.