В 1963–1965 гг. секретарь ЦК КПСС. К Москве привыкал трудно, высказывал обиду на Н. С. Хрущева, сорвавшего с Украины. В марте 1964 г., находясь в Киеве, просил П. Е. Шелеста подобрать на всякий случай квартиру.

Выполнял в ЦК примерно те же функции, что и переведенный на место неизлечимо заболевшего Ф. Р. Козлова Л. И. Брежнев. Образовался своеобразный «двуумвират»: противопоставив одного другому, Н. С. Хрущеву легче было держать под контролем обоих.

По словам А. М. Александрова-Агентова, многолетнего помощника Л. И. Брежнева, Н. С. Хрущев отзывался об обоих за глаза с презрением и насмешкой. Это дошло до них, и Н. В. Подгорный, вопреки расчетам Н. С. Хрущева, присоединился к Л. И. Брежневу в его стремлении к подготовке смещения Н. С. Хрущева.

«Вот товарищ Подгорный. Мы его вытащили в Москву на большую должность, а он как был сахарным инженером, так им и остался.»

– Н. С. Хрущёв.

С июля по октябрь 1964 г. вместе с Л. И. Брежневым вел подготовку этой акции. На заседании Президиума ЦК КПСС, после того как Н. С. Хрущев подписал подготовленное В. В. Гришиным и Л. Ф. Ильичевым заявление о переходе на пенсию, Л. И. Брежнев предложил кандидатуру Н. В. Подгорного на пост Первого секретаря ЦК КПСС. Отказался в пользу Л. И. Брежнева: «Нет, Леня, берись ты за эту работу».

С 21 июня 1963 года по 6 декабря 1965 года – Секретарь ЦК КПСС, занимался лёгкой промышленностью.

С декабря 1965 г. по июнь 1977 г. Председатель Президиума Верховного Совета СССР. Сменил на этом посту А. И. Микояна, ушедшего на пенсию по возрасту.

Летом 1965 г., оставаясь в Кремле «на хозяйстве» вместо убывшего в Крым на отдых Л. И. Брежнева, разослал в различные ведомства на заключение поступившую в Президиум ЦК КПСС записку П. Е. Шелеста с предложением о предоставлении права Украине заниматься внешнеэкономическими связями с зарубежными странами.

После возвращения Л. И. Брежнева в Москву, Президиум ЦК КПСС, рассмотрев этот вопрос 21.10.1965 г., признал предложение П. Е. Шелеста ошибочным.

Выступивший на заседании А. Н. Шелепин подверг критике Н. В. Подгорного: если тот послал на заключение указанное письмо, значит, был согласен с ним и, следовательно, должен нести ответственность наравне с П. Е. Шелестом.

Обвинил Н. В. Подгорного в том, что тот, будучи по существу вторым секретарем ЦК КПСС, курировал Украину, что не давало возможности никому вмешиваться в ее дела. П. Е. Шелесту вменил в вину, что тот внес предложение об уменьшении поставок мяса в общесоюзный фонд, чтобы увеличить торговлю на Украине.

Л. И. Брежнев поддержал А. Н. Шелепина, сказав, что Украина потребляет мяса на душу населения больше, чем другие союзные республики – 45 кг, в то время как Узбекистан – 23 кг, Армения – 25 кг.

А. Н. Шелепин продолжил свою речь: в Севастополе при вручении награды Черноморскому флоту, флоту русской славы, все выступления были на украинском языке. Все передачи по радио и телевидению ведутся на украинском языке, который насаждается в ущерб русскому.

По мнению А. И. Микояна, за резкими высказываниями А. Н. Шелепина скрывалась борьба его «комсомольской» группы против Л. И. Брежнева и его окружения, состоявшего из украинцев или много лет работавших на Украине.

С критикой украинского руководства выступили также А. П. Рудаков, Д. Ф. Устинов, А. Н. Косыгин. Н. В. Подгорный сказал в свое оправдание, что, когда получил записку П. Е. Шелеста, был очень занят и потому бегло ознакомился с ней. Признал ее ошибочной: «Я должен был не рассылать ее, а обсудить в Президиуме, без требования заключения ведомств».

При утверждении нового образца партийного билета (1975 г.) вместе с П. Е. Шелестом предлагал, чтобы в нем было отображено членство в Компартии Украины. Л. И. Брежнев категорически отверг их предложение, усмотрев в нем рецидив «самостийности».

На ХХV съезде КПСС (март 1976 г.) при тайном голосовании против него было подано 193 голоса, что для брежневских времен было невероятным. И уж совсем из ряда вон выходящее произошло на партийном собрании аппарата Президиума Верховного Совета СССР, где заведующий одним из отделов, однополчанин Л. И. Брежнева по 18-й армии, выступил с резкой критикой Председателя.

Был честолюбивым. Пытался поднять роль Президиума Верховного Совета СССР, который при нем не просто механически утверждал предложения ЦК КПСС и Совета Министров СССР, а проводил их обсуждение, отнюдь не формальные, и вносил в них коррективы. Это не могло не вызвать подозрительности у укреплявшего власть Л. И. Брежнева.

По воспоминаниям многолетнего работника аппарата Президиума Верховного Совета СССР Ю. А. Королева, выделялся тем, что гимн СССР, который исполнялся на торжественных заседаниях под фонограмму хора и оркестра, всех слов которого никто не знал, он пел во весь голос. Личным авторитетом не пользовался. Не имел поддержки какой-либо влиятельной политической группировки. Был малокультурным, но очень напористым и честолюбивым.

Конфликтовал с Косыгиным, соперничал с ним за влияние на государственные дела. Однажды около полуночи главному редактору «Правды». М.В.Зимянину позвонил Председатель Президиума Верховного Совета СССР и потребовал, чтобы в отчете о его встрече с избирателями написали: «Президент СССР Подгорный». До этого Зимянину с тем же два раза звонили помощники Подгорного. Он объяснил им, что по Конституции СССР такой должности нет. В ответ на просьбу самого Подгорного Михаил Васильевич сказал: «Не могу, Николай Викторович, звоните сами в ЦК. Я этого не сделаю».

Брежневу, конечно, об этом эпизоде немедленно доложили. На это генсек отреагировал так: «У нас все есть, не хватало только президента. Теперь и он есть, Подгорный очень хочет быть президентом СССР. Чего это его так заносит». В окружении Леонида Ильича Брежнева давно заметили пренебрежительный тон генсека в отношении Подгорного. Как-то в присутствии своих помощников Брежнев иронически сказал про Николая Викторовича Подгорного: «Тоже мне партийный деятель!»

В 1960-е годы Москва стала налаживать добрые отношения с Ватиканом. Папский престол активно выступал за разрядку международной напряженности. Такую же политику проводило и советское руководство, поддерживавшее международные институты антиамериканской направленности, такие как, скажем, Всемирный совет мира.

И вот в 1967 году впервые в советской истории с визитом в Ватикан отправился "президент СССР" Подгорный. Вообще-то опыта подобных международных контактов у Николая Викторовича было, прямо скажем, маловато. Поэтому решили накануне поездки отправить в Ватикан опытного дипломата, который составил бы программу визита, заготовил для товарища Подгорного не только официальную речь, но некоторые короткие спичи для оживления беседы.

Наш дипломат Федор Федорович Молочков обратил внимание, что в одном из залов Ватикана, через который должна будет пройти советская делегация, висит одно из ранних полотен Пьера-Огюста Ренуара. И тогда Молочков посчитал, что будет неплохо, если Подгорный, проходя мимо этой картины, покажет свою эрудицию, поразит Папу глубокими познаниями импрессионизма.

И вот наступает визит Подгорного. Согласно плану Молочкова, «президент» проходит мимо означенной картины и восклицает: "О! Прекрасный ранний Репин!".

Из нашей делегации лишь один человек не заметил ошибки – сам Николай Викторович. Остальные, конечно, внутренне поперхнулись и напряглись. А тем временем наш переводчик хладнокровно переводит слова «президента»: "О! Прекрасный ранний Ренуар!".