Боб находился между молотом и наковальней, поскольку он также знал об удручающей статистике при эзофагэктомии и хорошо представлял себе, сколь жалкой станет его жизнь после операции. «Когда Бог создавал человеческое тело, он не думал о том, что хирурги будут удалять пищевод, – отсюда и столь ужасающий уровень смертности». Одной его знакомой сделали такую операцию – ей вырезали пищевод, перетащили желудок в грудную полость и пришили к тому, что осталось. У нее пропал глотательный рефлекс, она ела крошечными порциями и постоянно бегала в ванную, чтобы изрыгнуть все это обратно. Боб подумал: «Здесь обязательно должен быть какой-то другой выход». И полез в Интернет.

Вскоре он наткнулся на исследование Брайана Рейда в Сиэтле и, не особенно надеясь на успех, позвонил им. «Помощница Брайана Кристина умеет убеждать людей. Она сказала: "Просто приезжайте – приезжайте на следующей неделе! Возможно, у вас просто воспаление или низкая степень дисплазии. Дайте нам по крайней мере обследовать вас!" Я подумал: "Какой от этого вред?"» Пару недель спустя, дрожа от страха, он сидел перед Рейдом. «Брайан быстро развеял мои страхи. Он почти час рассказывал мне о том, как происходит развитие рака из дисплазии Барретта, как медленно он прогрессирует и почему подавляющее большинство людей с синдромом Барретта никогда не заболевают раком». Боб подписал все необходимые бумаги, и коллега Рейда доктор Пэтти Блаунт сделала ему эндоскопию. Она разделила его пищевод на сектора и взяла образцы биопсии с каждого сантиметра в каждом пораженном секторе. «Она сказала, что каждая биопсическая проба была размером с рисовое зерно. Представьте себе, что из вашего пищевода каждый раз вырезают по тридцать-сорок таких зерен. После этой процедуры у меня несколько дней жутко болит горло! И каждый раз, пока не придет отчет патолога, я не нахожу себе места!» К его огромному удивлению и облегчению, заключение команды Рейда опровергло заключение мичиганских врачей. У него была низкая степень дисплазии, поэтому он не подвергался непосредственной опасности. С тех пор врачи продолжают наблюдать за состоянием Боба, и переродившиеся клетки его пищевода вовсе не собираются превращаться в рак.

Такому дотошному обследованию команда Рейда подвергает каждого члена своей когорты каждые двенадцать месяцев, планомерно собирая данные о сроках и частоте мутаций и возникновении хромосомных аномалий, таких как тетраплоидия и анеуплоидия. И эти усилия начинают приносить плоды. Исследователи разделили свою когорту на две группы в зависимости от наличия/отсутствия онкологии и сравнили гистологические данные, собранные за многолетний период эндоскопических исследований по каждому пациенту, чтобы выявить время появления и тип генетических аномалий, которые могли привести к развитию рака. Они обнаружили временнóе окно, находящееся в интервале примерно между четырьмя и двумя годами до начала развития рака пищевода, когда у пациентов, которые впоследствии заболевали, появлялись критические различия в степени и типе хромосомных аномалий. До четырех лет состояние слизистой оболочки пищевода у обеих групп было очень похоже, с одинаковыми хромосомными перестройками, мутациями в нескольких генах-онкосупрессорах, делециями в ДНК, потерей малого плеча 9-й хромосомы и увеличением количества копий генов в 8-й и 18-й хромосомах. В группе пациентов, не заболевших раком, эти аномалии оставались стабильными на протяжении всего срока наблюдения, однако в другой группе геном быстро становился все более дезорганизованным и аномальным. «Мы обнаружили внезапное увеличение геномной нестабильности, которое произошло очень резко и очень быстро. За четыре года до появления онкологии пациенты начинали терять или приобретать целые плечи хромосом или даже целые хромосомы, а за два года до этого у них происходило катастрофическое удвоение хромосом. Это были ключевые события».

Таким образом Рейд показал, что быстрое, широкомасштабное геномное изменение – макромутация, если хотите, – это именно то, что в его исследовании отличает пациентов с онкологическим исходом от остальных. Он намеренно не ссылается на Гольдшмидта, опасаясь, что генетики, считающие, что с теорией «многообещающих монстров» навсегда покончено в 1940-х годах, попросту не будут его слушать. Но сам Рейд считает, что теория Гольдшмидта очень точно описывает происходящее. «Раковые клетки являются многообещающими в том смысле, что они способны к таким радикальным перестройкам. И безусловно, они являются монстрами, потому что могут убить нас. Хотя подавляющее большинство этих монстров оказываются менее жизнеспособными, чем их предшественники, они трансформируются так часто, что, в конце концов, создают суперклон, который способен к чрезвычайно быстрому и агрессивному росту. Самое плохое то, что мы не знаем, как часто они могут это делать. Чтобы научиться действительно контролировать рак, нам нужно каким-то образом научиться контролировать процесс создания "многообещающих монстров"».

Боб Телл – типичный представитель категории пациентов, которые приобретают определенные геномные аномалии, но без их дальнейшего развития в рак пищевода. Он регулярно проходит биопсические обследования в Мичигане в соответствии с сиэтловским протоколом. При этом Боб считает, что гораздо лучше жить в условиях неопределенности, с постоянно маячащей на горизонте угрозой рака, чем влачить жалкое существование с удаленным пищеводом. А вот что рассказал Боб о недавнем разговоре с Пэтти Блаунт: «Пэтти сказала мне: "Итак, Боб, вам уже шестьдесят семь. И я могу держать пари, что если вы и умрете от какой-нибудь болезни, то это явно будет не рак пищевода!" Я безумно благодарен Брайану Рейду, – добавляет Боб, с трудом сдерживая эмоции. – Он спас мой пищевод – и мою нормальную жизнь».

Исследование Рейда наглядно демонстрирует необходимость экстенсивной регулярной биопсии у пациентов с синдромом Барретта для выявления вышеописанных ранних признаков. И такой же подход должен применяться во всех случаях с высоким риском развития рака. Однако ему еще только предстоит распространиться в более широком онкологическом сообществе. Например, в недавно опубликованном обзоре гастроэнтерологической практики в Великобритании отмечается, что «90 процентов специалистов не предпринимают адекватные биопсические исследования для гистологической диагностики. Более того, 74 процентов из них рассматривают резекцию пищевода как основной метод терапии в большинстве случаев пищевода Барретта с дисплазией высокой степени, несмотря на высокий уровень периоперационной смертности».

У больных раком было бы гораздо больше шансов выжить, если бы образовавшаяся опухоль оставалась на одном месте. Первичные опухоли редко убивают. Проблема в том, что большинство опухолей в конечном итоге распространяются, или метастазируют, на другие органы. Это эндшпиль, который неизменно приводит к летальному исходу для пациента. Если бы опухоли были гомогенными массами клеток, метастазирование было бы невозможно, но, как мы отмечали выше, опухоли, особенно склонные к интенсивному росту, далеко неоднородны – они представляют собой миниатюрные экосистемы со значительным клеточным разнообразием. Метастазирование обуславливается множеством факторов. Здесь играет роль и неоднородность внутриопухолевой среды, где уровни снабжения кислородом и питательными веществами, доступность кровеносных капилляров и уязвимость к иммунным атакам могут варьироваться в широких пределах. Кроме того, происходит постоянная бомбардировка раковых клеток реактивными молекулами кислорода и ожесточенная конкуренция за ресурсы между раковыми клонами, которые по мере увеличения своей злокачественности начинают расти и делиться все быстрее, при этом количество поглощаемой ими глюкозы может в двести раз превышать потребление глюкозы нормальными клетками. Интенсивное расщепление сахаров, в свою очередь, приводит к накоплению внутри опухоли кислот, что также стимулирует инвазивность и метастазирование, характерные для поздних стадий злокачественного процесса. Наконец, важным фактором метастазирования является гипоксия клеток, которая наступает из-за быстрого ухудшения снабжения кислородом участков ближе к центру опухоли.