Тем не менее, даже если предраковые клоны создают в толстом кишечнике большие колонии, это не ведет автоматически к развитию злокачественной опухоли. Гастроэнтерологи, обследующие своих пациентов при помощи эндоскопии, обнаруживают большие участки дисплазии – предраковых поражений, – которые они диагностируют как дисплазию низкой или высокой степени в зависимости от морфологического вида клеток при микроскопическом исследовании. Как объясняет Тревор Грэм, дисплазия высокой степени имеет бóльшую вероятность перерасти в рак, и примерно у 50 процентов пациентов с выраженной дисплазией в короткие сроки развивается раковая опухоль, хотя остальные 50 процентов избегают этой участи. Что еще хуже, диагностирование степени дисплазии в значительной степени основано на субъективной оценке, а предполагаемая вероятность перерождения дисплазии в рак варьируется от 2 до 60 процентов в зависимости от того, у кого вы спросите. «Таким образом, пациентам с дисплазией высокой степени стандартно предлагают колэктомию, – говорит Грэм. – И вместо кишечника у них остается стома и колостомический мешок».
К сожалению, современный уровень развития онкологии не позволяет определять, какие пациенты подвергаются высокому онкологическому риску, а какие нет. «Самым значительным вкладом в повышение качества жизни, – считает Грэм, – стало бы избавление пациентов из группы низкого риска от этого радикального хирургического вмешательства. Это означает, что мы должны научиться распознавать таких пациентов и принимать обоснованное решение о ненужности колэктомии – чего мы не можем делать на данный момент, поскольку никто не хочет рисковать».
Святым Граалем для исследователей рака мог бы стать надежный способ, позволяющий отличать предраковые клоны с высокой вероятностью злокачественного перерождения от их более безобидных собратьев и, таким образом, избавлять многих пациентов от ненужных операций. Однако ошеломительный уровень клональной гетерогенности рака, включая нестабильность и интенсивность аномальных перестроек хромосом и разнообразные сложные перетасовки мутантных генов, ассоциируемых со злокачественностью, невероятно затрудняют любые прогнозы. Один из исследователей рака, которому удалось привнести элемент определенности в этот полный неопределенности мир, – Брайан Рейд из Центра исследований рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле. Вместе с Карло Мейли и другими коллегами он изучает предраковое состояние, известное как пищевод Барретта, и собрал одну из самых крупных когорт пациентов с этим синдромом в Соединенных Штатах. На протяжении нескольких десятилетий Рейд в мельчайших деталях наблюдал за прогрессированием этого заболевания. В случае синдрома Барретта проблема гипердиагностики стоит еще острее, чем в случае рака толстого кишечника, поскольку частота прогрессирования дисплазии даже высокой степени в рак при этом синдроме составляет всего 15 процентов за десятилетний период. Как объясняет Рейд: «В настоящее время пациентам с синдромом Барретта рекомендуется проходить скрининговое обследование один раз в жизни в возрасте 50 лет. Как правило, эти обследования выявляют дисплазии, которые остаются стабильными на протяжении всей жизни. Пациенты умирают вместе с ними, а не из-за них. При этом мы пропускаем тех пациентов, у которых развивается рак, хотя мы знаем о вероятности злокачественного перерождения при синдроме Барретта. Таким образом, мы гипердиагностируем доброкачественные формы, не предрасположенные к злокачественному перерождению, и таких случаев 95 процентов, но в то же время не диагностируем 95 случаев развития рака, который убивает людей. Это очень плохие результаты».
По словам Рейда, здесь мы имеем дело с классическим примером систематической ошибки продолжительности (time-length bias), состоящей в том, что онкологический скрининг выявляет в основном медленно развивающиеся или же вовсе не прогрессирующие случаи и пропускает быстро прогрессирующие. В последние сорок лет уровень заболеваемости раком пищевода в западных странах неуклонно растет. Это самая быстро распространяющаяся форма рака в Соединенных Штатах, и в настоящее время рак пищевода начинает захватывать даже Азию, где в прошлом он встречался крайне редко. Ожирение в три раза увеличивает риск развития рака пищевода, так же как и комбинация интенсивного курения, потребления спиртных напитков (как об этом на собственном горьком опыте узнал писатель и журналист Кристофер Хитченс) и пищи с низким содержанием фруктов и овощей. Этот рак характеризуется высокой летальностью с уровнем выживаемости всего 15 процентов. При синдроме Барретта происходит перерождение выстилающих пищевод эпителиальных клеток под воздействием хронического кислотного рефлюкса из желудка. Хроническое воспаление, вызываемое желудочной кислотой, может привести к развитию синдрома Барретта и затем инициировать прогрессирование этого состояния в аденокарциному. Профилактика традиционно состоит в обследовании пациентов с продолжительным кислотным рефлюксом и в случае диагностирования у них синдрома Барретта назначении интенсивного лечения с целью предупредить развитие рака. В худшем случае врачи рекомендуют удаление всего пищевода – сложная и очень опасная процедура, которую до недавнего времени удавалось пережить только 20 процентам пациентов. Таким образом, Рейд решил, что долгосрочный детальный мониторинг пациентов с синдромом Барретта может помочь найти способ выявлять относительно небольшой процент случаев с высокой вероятностью развития рака.
Льюису Кьероло диагноз пищевод Барретта был поставлен в 1989 году. До этого он в течение десяти лет страдал кислотным рефлюксом. В колледже он занимался тяжелой атлетикой, из-за чего у него развилась хиатальная грыжа (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы), усугубившая его состояние. «Рядом с моей кроватью всегда стояла бутылочка "Маалокса", и я просыпался по три-четыре раза за ночь, чтобы отхлебнуть из нее большой глоток и потушить огонь, выжигавший мой пищевод. Иначе я просто не мог заснуть». Врач объяснил его кислотный рефлюкс студенческим образом жизни и неправильным питанием. «Он сказал мне, чтобы я поднял изголовье кровати на несколько дюймов – это мне поможет. Но я спал на водяном матрасе, так что это совершенно не помогло!»
В 1989 году он наконец-то обратился к гастроэнтерологу, который обнаружил у него синдром Барретта, а также сообщил о том, что в соседнем Вашингтонском университете группа ученых во главе с Брайаном Рейдом занимается исследованием этого синдрома, и на следующий день как раз должна состояться «закрытая» конференция для практикующих врачей. Льюис решил попасть туда во что бы то ни стало. «Я представился как доктор Льюис Кьероло и уверенно прошел в здание университета. Перед конференцией я разыскал Брайана в буфете, назвал себя и признался, что на самом деле я вовсе не врач. Брайан отвел меня в сторону и тихо сказал: "В таком случае я бы не рекомендовал вам слушать мое выступление, потому что вы будете напуганы до смерти!" Он объяснил, что собирается говорить о небольшом проценте пациентов с высоким риском негативного исхода и иллюстрировать свой рассказ слайдами». Однако Льюис остался и попросил Рейда включить его в свое исследование, что тот и сделал по результатам эндоскопии. С тех пор Льюис вот уже двадцать пять лет проходит регулярные обследования, которые, к счастью, не выявляют никаких признаков рака.
Журналист Боб Телл из Мичигана имел гораздо более пугающий опыт с синдромом Барретта и едва не лишился своего пищевода. В возрасте шестидесяти лет ему был поставлен диагноз пищевода Барретта и дисплазии высокой степени (рак in situ). До этого он в течение тридцати пяти лет стоически терпел кислотный рефлюкс, «гася» его обычными безрецептурными антацидами. «Я отвратительно питался, потому что мне нравилась мусорная пища. Что ж, мне пришлось заплатить за все эти гамбургеры, пиццы и карри!»
Синдром Барретта у него диагностировали почти случайно. Он проходил плановую колоноскопию на предмет выявления новообразований в кишечнике, когда гастроэнтеролог сказал ему: «Вы жаловались на изжогу. Раз уж мы обследовали один конец вашего пищеварительного тракта, давайте обследуем и другой!» Они отправили биопсический материал из пищевода для анализа патологу из Мичиганского университета, который с тревогой сообщил, что патология клеток была настолько серьезной, что требуются срочные меры. На Боба немедленно начали давить со всех сторон, убеждая его согласиться на эзофагэктомию. В ином случае гастроэнтеролог предсказал ему мучительную смерть в течение ближайших четырех лет; его двоюродный брат, возглавляющий кафедру онкологии в Университете Джонса Хопкинса, сказал «Это опасная операция, но у тебя нет другого выхода», а знакомый патолог заявил, что, если бы это случилось с ним, он без колебаний лег бы на операционный стол.
