В-третьих, раковые клетки должны стать трудно уничтожимыми. В норме, когда возникают мутации или обнаруживается повреждение хромосом, в действие вступают механизмы восстановления клетки. Если повреждение слишком велико, в клетке запускается процесс запрограммированной клеточной гибели, или апоптоза. Ключевую роль здесь играет ген-супрессор опухолевого роста р53, который отвечает за ремонт ДНК и при обнаружении серьезных повреждений запускает механизм апоптоза. Раковые клетки должны отключить такие гены, как р53, или же они будут уничтожены в течение получаса: их клеточная мембрана и внутренняя структура будут разрушены, ядро распадется на мелкие части, а хромосомы дефрагментируются так, что их дальнейшее использование будет невозможно. Макрофаги и близлежащие клетки поглотят их останки, так что уже через двадцать четыре часа от клетки не останется и следа.
Для того чтобы раковые клетки дали начало колонии, которую мы называем опухолью и которая может содержать свыше 1 триллиона клеток, они должны стать бессмертными благодаря безграничной способности делиться и удваивать свою численность. Некоторые нормальные дифференцированные клетки в организме, например клетки сердца, вообще не могут делиться, но многие типы клеток, такие как фибробласты кожи, сохраняют способность к ограниченному делению, и в клеточной культуре их можно побудить пройти несколько циклов деления, пока не наступит старение и клетка не перейдет в кризисное состояние с таким хромосомным беспорядком, после которого она уже не может восстановиться. Раковые клетки должны задействовать механизм, который позволяет им избежать этой участи и достичь истинного бессмертия. В нормальных клетках на концах хромосом имеются специальные повторяющиеся последовательности ДНК, называемые теломерами. Эти теломерные «наконечники» защищают основную часть ДНК от повреждений. При каждом последующем раунде клеточного деления теломеры постепенно укорачиваются, что в конечном итоге приводит к фатальной деградации хромосом, и клетка погибает. Раковые клетки увеличивают активность фермента теломеразы, выработка которого в нормальных клетках в значительной степени подавляется. Благодаря этому теломеры в раковых клетках восстанавливаются так же быстро, как укорачиваются, что наделяет клетки почти неограниченной способностью к репликации.
Ни одна клетка, будь то раковая или нормальная, не может выжить без снабжения кислородом и питательными веществами. Раковая клетка имеет диаметр около 20 микрон (один микрон – это одна миллионная метра). Если она находится на расстоянии более чем 150 микрон от капилляра, она умирает. Это создает серьезное препятствие для пролиферации раковых клеток в опухоли, поскольку процесс образования новых кровеносных сосудов, называемый ангиогенезом, строго регулируется организмом. Следовательно, раковым клонам нужно приобрести такие мутации, которые дают им возможность стимулировать образование новых кровеносных сосудов. Как правило, они добиваются этого, вызывая увеличение выработки фактора роста сосудистого эндотелия роста (VEGF) либо путем активации онкогена RAS, либо путем отключения гена-супрессора опухолевого роста р53. Вот почему исследователи часто обнаруживают потерю гена р53 при предраковых состояниях, прежде чем те перерастут в полностью развившиеся злокачественные опухоли.
Наконец, еще одним ключом к бессмертию раковых клеток (по крайней мере до тех пор, пока жив сам организм) является их способность отделяться от первоначальной опухолевой массы и перемещаться в другие части организма, где они могут давать начало развитию вторичных опухолей. Этот процесс называется метастазированием, и именно он повинен более чем в 90 процентов всех смертей от рака.
«Каким образом нормальные клетки, – спрашивают Касас-Сельвес и Дегрегори, – которые являются частью строгой тканевой организации с развитой системой клеточного управления, превращаются в социопатов, полностью игнорирующих внутритканевый порядок и клеточную коммуникацию?» Отцом эволюционной теории рака был Питер Ноуэлл, ныне почетный профессор Пенсильванского университета. Еще в 1976 году он детально описал процесс «эволюции» нормальной доброкачественной клетки в злокачественную раковую опухоль. Ноуэлл одним из первых указал на то, что со временем девиантные клетки повышают свою способность к пролиферации путем снижения восприимчивости к механизмам контроля, которым подчиняются нормальные клетки. В результате девиантные клетки начинают ускоренно и бесконтрольно делиться, становятся все более злокачественными и перестают дифференцироваться. Они избавляются от органелл и метаболических функций, которые позволили бы им функционировать в качестве специализированных клеток, и превращаются в более примитивные клетки, вся энергия которых направлена на пролиферацию и инвазивный рост. Согласно Ноуэллу, они делают это путем накопления мутаций, которые позволяют им стать глухими ко всем механизмам клеточного контроля. Так образуется неоплазма или масса мутировавших клеток, занимающих привилегированное положение по отношению к окружающим клеткам. В дальнейшем эти клоны «родительской» раковой клетки могут самостоятельно накапливать дополнительные мутации и давать рождение новым клонам с другими свойствами, другим уровнем злокачественности и устойчивости к лечению.
По мнению Мела Гривза и Карло Мейли (выдающегося исследователя рака из Калифорнийского университета в Сан-Франциско), тридцать лет исследований подтвердили идеи Ноэулла. «Большой массив данных, собранных при помощи анализа срезов тканей, биопсического материала и единичных клеток, доказывает правильность теории Ноуэлла, – говорят они, – поскольку показывает наличие сложных и разветвляющихся траекторий эволюционного развития, поразительно напоминающих знаменитое дарвиновское дерево эволюционного видообразования. Дивергентные раковые клоны в этом контексте проходят процесс, эквивалентный процессу аллопатрического видообразования в разделенных естественных средах обитания – как это произошло с галапагосскими зябликами».
Дарвин сравнивал эволюцию жизни на Земле не с линейным, а с бесконечно ветвящимся процессом, где каждый живущий сегодня вид представляет собой конечную ветвь на невероятно разветвленном дереве. Эволюция раковых клонов внутри одной опухоли – это дарвиновская эволюция в миниатюре. И точно так же, как все виды живых организмов (конечные ветви) произошли от общего предка (основания ствола эволюционного дерева), все раковые клоны происходят от общей «родительской» клетки, даже если они накопили достаточно дополнительных мутаций, чтобы кардинально отличаться друг от друга. Галапагосские острова представляют нам наглядную иллюстрацию того, как происходит образование новых видов от общего вида-основателя при географическом разделении их зон обитания, как это случилось со знаменитыми «дарвиновскими» зябликами. Микросреда внутри опухоли и ее непосредственное окружение обеспечивают аналогичную степень гетерогенности среды обитания вследствие очень разных уровней кровоснабжения, снабжения кислородом и питательными веществами, конкуренции между клонами и интенсивности иммунных атак.
Разные типы рака приходят к злокачественности разными путями. Особенно хорошо это видно в человеческом кишечнике, где существует по меньшей мере четыре основных типа колоректального рака. Джо Вейганд получил прозвище ультрамутатора, поскольку он страдает относительно редкой формой колоректального рака, при которой мутационная активность достигает запредельных уровней. Это заболевание передается по наследству в отличие от большинства видов рака, которые носят спорадический характер и развиваются в результате новых мутаций, возникающих у отдельно взятого человека. Джо знал о том, что он подвергается значительному риску. Его бабушка по отцовской линии умерла от рака толстой кишки, когда ей было сорок с небольшим лет, и в том же возрасте подозрения на рак толстой кишки диагностировали у его отца. Эндоскопическое исследование показало, что в его прямой кишке находятся сотни предраковых полипов. Врачи предложили понаблюдать за ними. Но в то время Джо и его сестра были совсем маленькими, и отец не хотел подвергать свою молодую семью риску остаться без кормильца, дожидаясь, когда в каком-нибудь из этих полипов начнутся тревожные изменения. Он боялся, что врачи могут не заметить начало злокачественного перерождения и у него разовьется полноценная опухоль. Поэтому он согласился на полное удаление толстой кишки и всю оставшуюся жизнь ходил с колостомическим мешком.
