Двадцать лет исследований «кластеров лейкемии» – небольших географических зон с повышенной частотой заболеваемости лейкемией – больше чем что-либо другое убедили исследователей в правильности гипотезы об инфекционном факторе отложенного действия. Один из самых известных кластеров находится в городке Сискейл неподалеку от предприятия по переработке ядерных отходов Селлафилд в графстве Камбрия, Великобритания, где за период с 1955 по 1973 год количество случаев детской лейкемии превысило ожидаемое в десять раз. Поначалу в этом автоматически обвинили радиацию, однако расследование, проведенное на высочайшем научном уровне, показало, что, несмотря на несколько повышенный уровень радиоактивного загрязнения прилегающего участка Ирландского моря, вокруг Сискейла и в самом городке этот уровень не был достаточно высоким для того, чтобы вызвать рак. Тогда эпидемиолог из Оксфордского университета Лео Кинлен указал на одно важное изменение, которое произошло в Сискейле за эти годы, – на большой приток строителей, рабочих и специалистов в связи с открытием ядерного комплекса. В результате такой миграции значительно увеличилось количество новых инфекций, которым стали подвергаться дети старше двух лет в этой ранее тихой и отдаленной деревушке.

В небольшом городке Фаллон в штате Невада находится ведущий Центр боевой подготовки авиации ВМС США. В период с 1999 по 2003 год здесь было зарегистрировано тринадцать случаев детской лейкемии, тогда как, по статистике, ожидаемый показатель был меньше единицы. Местные жители обвиняют в этом разливы и сбросы топлива JP-8 – канцерогенной смеси керосина и бензола, ссылаясь на тот факт, что в одном только 2000 году воздушные асы потребили 34 миллиона галлонов топлива. Тем не менее официальное расследование показало, что такой рост заболеваемости нельзя связать с конкретным загрязняющим веществом. Что изменилось, так это численность населения. До начала 1990-х годов в Фаллоне проживало 7500 постоянных жителей, в 1990-е годы численность населения колебалась уже в районе 20 тысяч человек, а к 2000 году достигла колоссальной цифры – 55 тысяч человек в результате притока военнослужащих, строителей, логистического и обслуживающего персонала.

В настоящее время Гривз исследует лейкозный кластер в одной начальной школе в Милане. «Там мы имеем целых семь случаев заболевания лейкозом. На первый взгляд кажется, что это не так уж много, но четыре случая произошли в одной школе в течение всего одного месяца, а вскоре за ними последовали еще три случая. А это уже запредельный уровень. В школе такого размера можно было бы ожидать максимум один случай за пятнадцать лет». Тот факт, что дети в возрасте от трех до одиннадцати лет заболели лейкемией практически одновременно, говорит о наличии общего внешнего триггера. Команда Гривза изучила все события, произошедшие за последнее время, и обнаружила, что несколько месяцев назад в школе была эпидемия свиного гриппа. Тогда как в среднем свиным гриппом заразился каждый третий ребенок в школе, им переболели все семеро детей, впоследствии заболевших лейкемией. «Таким образом, из-за небольшого размера выборки статистика не слишком убедительна, но она четко указывает на то, что свиной грипп мог послужить тем самым вторым отложенным фактором», – говорит Гривз. Еще одно подтверждающее доказательство предоставляет Оксфордское эпидемиологическое исследование, в ходе которого были отслежены все случаи заболевания острым лимфобластным лейкозом в Великобритании в течение более чем тридцати последних лет. Было обнаружено два пика, и оба они наступили спустя шесть месяцев после сезонной эпидемии гриппа.

Наша история сосуществования с раком насчитывает более миллиарда лет, с момента появления первых многоклеточных животных. До этого все формы жизни были одноклеточными, и каждая клетка могла свободно размножаться, как ей заблагорассудится. Но в многоклеточном организме клетки были вынуждены научиться жить и функционировать вместе, как единое целое. В результате они больше не могли делиться до бесконечности, и клеточное деление было строго ограничено стволовыми клетками и непосредственно образованными из них клетками-предшественниками, которые имеют меньше возможностей для размножения и дифференциации. Кроме того, у этих клеток-предшественников ограниченный срок жизни, и тем самым возникающие в них онкогенные мутации имеют гораздо меньшую вероятность распространиться в клонах раковых клеток и, как правило, исчезают вместе со смертью клетки-носителя. После того как клетки-предшественники полностью дифференцируются, например в клетки мышц, кожи или печени, они вообще теряют свое бессмертие. Таким образом, бессмертием обладает лишь ограниченное число стволовых клеток, которые необходимы для эмбрионального развития, постоянного обновления красных кровяных клеток и клеток иммунной системы и регенерации тканей и органов, поврежденных вследствие износа или старения. Из этого следует, что для того, чтобы развился рак, мутации должны затронуть либо стволовые клетки, как это происходит при лейкемии, либо дифференцированные или полудифференцированные клетки, которые под влиянием этих специфических мутаций возвращаются в незрелое состояние и возобновляют цикл клеточного деления.

Новая эра сотрудничества и согласованности потребовала от эволюции создания новых генов и химических сигнальных путей внутри клеток и между ними, чтобы обеспечить применение новых правил и строгий контроль за их соблюдением. Были созданы дополнительные механизмы репарации ДНК, призванные вовремя выявлять и нейтрализовывать онкогенные мутации. Отныне, если повреждение ДНК превышало определенный порог, эти новые гены инициировали гибель клетки – поэтому современные ученые и назвали их генами-супрессорами опухолей. Затем появились и другие гены-супрессоры, которые стали предотвращать деление поврежденных клеток путем блокирования митоза – процесса размножения клеток с репликацией их ДНК. Эти гены получили название генов контрольных точек клеточного цикла. Кроме того, позвоночные животные развили сложные адаптивные иммунные системы, способные не только производить специфические лимфоциты для противодействия конкретным антигенам, представленным на поверхности разнообразных бактерий и вирусов, но и атаковать клетки, угрожающие превратиться в раковые.

Исследователи Матиас Касас-Сельвес и Джеймс Дегрегори из Колорадского университета считают, что сама эволюция животных – их тканей, органов и систем – регулируется необходимостью избегать рака, что и объясняет развитие таких мощных механизмов борьбы с опухолевым ростом. Животным организмам нужно ограничить рост клеток-изгоев, которые отказываются подчиняться правилам мирного многоклеточного сосуществования, и создать ряд надежных барьеров на всем пути к развитию рака. В 2000 году американские исследователи рака Дуглас Ханахен и Роберт Вайнберг составили перечень из шести ключевых признаков раковых клеток, но эти признаки также можно рассматривать как шесть барьеров, которые нужно преодолеть клеткам на пути к превращению в злокачественные.

Во-первых, объясняют исследователи, раковым клеткам нужно стать самодостаточными с точки зрения сигналов роста. В норме клетки получают такие сигналы извне – факторы роста прикрепляются к рецепторам на клеточной мембране и через них проникают внутрь клеток. Эти факторы роста пробуждают находящуюся в состоянии покоя клетку и заставляют ее начать деление. Раковые клетки способны производить свои собственные факторы роста, которые имитируют сигналы извне. Два типичных примера – тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α). Кроме того, они могут увеличивать активность рецепторов факторов роста на своих мембранах посредством значительного увеличения количества копий гена любого из этих рецепторов. В результате раковая клетка приобретает повышенную чувствительность к окружающим уровням факторов роста, которые при нормальных условиях могут не запускать деление клеток. Два классических примера – рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), очень распространенный при раке мозга, и рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), характерный для рака молочной железы. Также раковые клетки могут производить мутировавшие формы белков RAS (так называемых белков «саркомы крысы»), которые застревают в положении «включено» и стимулируют деление клеток. Во-вторых, потенциальные раковые клетки должны стать глухими к сигналам о прекращении роста. Классическим примером является развитие нечувствительности к трансформирующему фактору роста бета (TGF-β), как это происходит при остром детском лейкозе.