Каплей же, переполнившей чашу терпения Хосрова, стала попытка Юстина вмешаться в персидско-армянские отношения, император явно не рассчитал своих сил и недооценил решимости Хосрова к возобновлению военных действий. Дело в том, что в 571 г. в Персоармении вспыхнуло антисасанидское восстание, поводом к которому стала попытка персидских властей возвести в Двине (административном центре Персоармении) зороастрийский храм огня. Восставшие, будучи не в состоянии сопротивляться персам, обратились за помощью к Юстину, и тот без тщательного анализа ситуации и какой бы то ни было подготовки объявил о принятии всех армян, проживающих на контролируемой Ираном части Армении, в византийское подданство. Протесты персидских послов Юстин высокомерно отверг, более того, он открыто заявил, что империя не считает для себя необходимым соблюдать условия заключенного восемь лет назад мирного договора. Так между Ираном и Византией началась новая война.
Летом 572 г. в Месопотамию в качестве командующего восточной армией был отправлен племянник Юстиниана Маркиан. Прибыв в Осроену, он набрал небольшой отряд из трех тысяч воинов и неожиданно для персов вторгся в Арзанену. Эффект внезапности византийцы использовали с максимальной пользой: Арзанена была разорена и разграблена, а войско Маркиана вернулось домой с богатой добычей.
Весной 573 г. Маркиан вновь совершил вторжение в пределы Персидской державы. На этот раз плацдарм для нападения находился севернее — им стала Дара. Выйдя из Дары, армия Маркиана углубилась в персидские владения, однако на ее пути оказалось войско персов, подошедшее сюда из-под Нисибиса. В произошедшем сражении византийцы одержали победу и, преследуя противника, подошли к крепости Фебофон, взять которую с ходу, однако, не удалось, что заставило их покинуть пределы Персии.
После возвращения в Дару и кратковременного отдыха Маркиан получил от императора письмо с приказом о немедленном начале нового наступления с целью захвата Нисибиса. При этом отправить на Восток какие-либо подкрепления Юстин не счел нужным. Тем не менее нарушить волю императора Маркиан не мог и дал войску приказ готовиться к очередному походу.
Подойдя к городу, ромеи оказались в сложном положении; взять Нисибис в сплошное кольцо блокады они не могли по причине своей малочисленности, гарнизон же персов (к тому же укрывшийся за неприступными стенами) был, напротив, достаточно значительным. Прекрасно понимая, что для взятия Нисибиса Маркиану явно не хватает людей, персы в насмешку над противником даже не потрудились запереть городские ворота, демонстрируя тем самым полное пренебрежение ко всем попыткам византийцев овладеть городом.
Узнав о том, что византийская армия увязла под Нисибисом, Хосров не стал терять времени и, используя ошибку Юстина, поставившего перед Маркианом заведомо невыполнимую задачу, предпринял ответные меры. Согласно разработанному персами плану, их армия, перейдя границу империи в районе Киркесия, разделилась: одна ее часть в количестве шести тысяч воинов во главе с полководцем Адорманом, уничтожая все на своем пути, двинулась в направлении Антиохии; вторая же под командованием самого царя подступила к Даре и осадила ее.
Подойдя к столице Сирии, персы, не имея возможности столь незначительными в данной ситуации силами взять город, разграбили и сожгли антиохийские предместья. Двинувшись затем от Антиохии на юг, Адорман подошел к Апамее. Жители города, опасаясь за свою судьбу, попытались решить дело мирным путем, пообещав персам большой выкуп. Выслушав представителей горожан и приняв от них дары, Адорман пообещал выполнить их просьбу и за хороший выкуп отвести от города свое войско. Однако через три дня, когда горожане были заняты сбором средств для Адормана, персы внезапно ворвались в Апамею и учинили в ней страшный погром. После разграбления города войско Адормана с большим количеством пленников и богатой добычей беспрепятственно двинулось на соединение с армией Хосрова.
Неизвестно, знал ли Маркиан о действиях противника, но он не оставил Нисибис и продолжал его безуспешную осаду. Трудно сказать, сколько еще времени византийская армия находилась бы под стенами Нисибиса, однако ход событий был ускорен внешними обстоятельствами. И без того деморализованное неудачной осадой войско ждал новый удар. Юстин, раздраженный неумелым, по его мнению, командованием Маркиана, направил к нему своего представителя с приказом немедленно оставить занимаемый пост и отбыть из-под Нисибиса. Маркиан безоговорочно выполнил предъявленные ему предписания и покинул расположение своей армии. Однако популярность его среди воинов была столь велика, что в ближайшие дни почти все командиры среднего и высшего уровня осаждавшей Нисибис армии в знак протеста против решения Юстина и не желания служить под командованием какого-либо другого военачальника оставили войско. В результате армия просто развалилась, так и не сумев добиться сколько-нибудь серьезного успеха в этой «смешной осаде» (Euagr. V. 9). Из-за непродуманной и безответственной политики Юстина империя лишилась единственного боеспособного войска на своей восточной границе.
Пока происходили описанные выше события, армия Хосрова осаждала Дару. Дело шло полным ходом, когда у стен крепости появился вернувшийся из Сирии Адорман. Прибытие его войска еще более воодушевило атакующих, боевой же дух осажденных оставлял желать лучшего: помощи ждать было неоткуда, а своих сил недостаточно. Объединившееся персидское войско полностью блокировало Дару: были возведены осадные сооружения (валы, рвы, стены), отведена вода из крепостного рва, на созданные персами искусственные возвышения установлены осадные машины для обстрела оборонявших стены воинов. И, несмотря на то что Дара представляла собой мощную крепость, сопротивление ее защитников вскоре было сломлено (хотя поговаривали и об измене); город был взят штурмом, его жители частью перебиты, частью захвачены в плен. Поскольку стратегическое положение Дары было исключительно выгодным, Хосров решил не разрушать крепость. Отремонтировав пострадавшие при осаде укрепления, персы оставили в Даре крупный гарнизон.
Таким образом, итоги летней кампании 573 г. для Византии были весьма удручающими: она не только не одержала ни одной более или менее значительной победы, но и сама понесла серьезный урон, лишившись Дары — ключевого пункта византийской оборонительной системы в Месопотамии.
Падение Дары стало для Юстина страшным ударом. Император был настолько убит горем, что добровольно назначил своим соправителем Тиберия, командира императорской гвардии, поскольку не чувствовал в себе сил для управления государством.
Пока в Константинополе происходили эти события, Хосров, несмотря на свой уже весьма преклонный возраст, продолжал энергично руководить боевыми действиями. В 574 г. персидская армия, пройдя Армению, вторглась в Каппадокию и направилась к ее центру — Кесарии. Трудно сказать, чем могла закончиться осада города и вся кампания, если бы не активные действия византийского военачальника Юстиниана (племянника покойного императора Юстиниана), преградившего своим войском путь рвущейся к Кесарии армии Хосрова. Это было полной неожиданностью для персов, и в течение нескольких дней Хосров размышлял, как ему поступить: вступить в бой с византийской армией или же, поскольку сражение перед осадой такого крупного города, как Кесария, не входило в его планы, отступить. Размышления царя были прерваны решительными шагами Юстиниана, по его приказу воины ринулись в атаку и опрокинули левый фланг противника, захватив почти весь обоз с находившимися там царскими сокровищами и другими ценностями. Остальное войско персов, чтобы избежать удара с тыла, было вынуждено оставить свои позиции. Однако византийцы, вместо того чтобы преследовать и окружить врага, занялись грабежом брошенного им имущества, позволив тем самым персидским войскам перегруппироваться и организованно отступить.
Дождавшись наступления сумерек, Хосров попытался переломить ситуацию и с этой целью пошел на хитрость. Персы зажгли в своем лагере яркие костры, создавая у византийцев иллюзию, что готовятся к ночлегу. Сами же тем временем под покровом темноты незаметно подобрались к одному из двух византийских лагерей и внезапно его атаковали. Ошеломленные неожиданным нападением, не понимая, что происходит, и не зная, откуда в следующий миг их настигнет смертельный выстрел из лука или удар меча, воины Юстиниана бросились искать спасения бегством.
