В 1849 г. для Воронцова-Дашкова архитектор А.И. Ланге построил деревянный особняк. Впоследствии в нем устроили столовую для докторов института. Затем особняк перешел в жене купца Кудрявцевой. В 1858 г. для нее Ланге построил новые здания. Он же укрепил и благоустроил берег Малой Невки.

Второй участок к 1857 г. от Нессельроде перешел к семье почетного гражданина С. Голенищева. Затем его купила О. Михальцева, жена инженера, статского советника (участок дома № 12). Новый двухэтажный деревянный дом и оранжерея построены в 1865 г. архитектором А.К. Бруни. Его впоследствии занял директор института.

В конце 1888 г. участок приобрел командир конногвардейского корпуса принц А.П. Ольденбургский. В то время среди офицеров полка были случаи заболевания бешенством. С целью изучения причин болезни при лазарете Конного полка в 1886 г. учредили Пастеровскую станцию. 8 декабря 1890 г. на базе станции открыли Императорский Институт экспериментальной медицины (ИИЭМ), который и разместили на Лопухинской улице. В институте предполагалось проводить изучение причин инфекционных болезней, их лечение, а также разрабатывать вопросы физиологии и патологии человека, изготавливать медицинские препараты.

Первоначально в составе ИИЭМ было 6 научных отделов и библиотека. Пастеровская станция вошла в него на правах Первого прививочного отделения.

Отдел бактериологии возглавил С.Н. Виноградский, вошедший в мировую историю науки открытием круговорота азота в природе. Отделом физиологической химии (биохимии) руководил ученый с мировым именем М.В. Ненцкий, положивший начало производству вакцин и сывороток. Отделом физиологии руководил И.П. Павлов, первый и до сих пор единственный Нобелевский лауреат в России в области физиологии пищеварения. Отделом сифилидологии руководил Э.-Л. Ф. Шперк, крупнейший специалист в области кожно-венерических болезней.

В отделе эпизоотологии под руководством К.Я. Гельмана и А.А. Владимирова проводились работы по изучению сапа у лошадей, бешенства и туберкулеза животных. Отдел патологической анатомии возглавил «первый русский гематолог» Н.В. Усков.

Особняк О. Михальцевой стал первым зданием будущего Института экспериментальной медицины. В 1889 г. к строительству институтского комплекса был привлечен архитектор Ф.Л. Миллер. Он разобрал ветхие пристройки к зданию и достроил его одновременно с домом директора. При входе установили бронзовый бюст Л. Пастера.

В 1889–1890 гг. с правой стороны особняка О. Михальцевой по проекту инженера Э. Ганнекена возвели каменное здание в едином объеме с водонапорной башней, где установили двигатели и паровые котлы. Пар служил средством дезинфекции помещений, белья. Особые печи были предназначены для быстрого обеззараживания тепловым способом. Машинное здание в 1911 г. надстроил Г.И. Люцедарский.

В 1892 г. Э.А. Ганнекен построил деревянные здания для служащих, бараки для заразных больных людей, а также виварий для животных – обезьянник, собачник и конюшни, лабораторию для изучения сапа, не сохранившиеся до наших дней.

В 1893 г. по проекту Ф.Л. Миллера возведено каменное двухэтажное здание с высоким стеклянным фонарем. Фасады выполнены в кирпиче с оштукатуренными поясами. Вход выделен порталом с двумя колоннами и лучковым фронтоном. Второй этаж с пилястрами и арочным окном завершен треугольным фронтоном. В нем разместился Отдел химии во главе с основоположником современного учения о кровяном пигменте профессором М.В. Ненцким. Здесь работали академики В.С. Гулевич и В.А. Энгельгардт.

В 1894 г. Ф.Л. Миллер возвел двухэтажное здание физиологического Отдела для опытов над животными. Гладкие оштукатуренные стены и прямоугольные окна с профилированными наличниками соответствовали функциональному характеру постройки. На втором этаже размещался террариум с земноводными, растениями. Здесь же были кабинеты ученых (с 1936 г. стал мемориальным кабинет И.П. Павлова). Внутри здания находилась операционная, в которой Павлов и его сотрудники оперировали собак, и специальная клиника для выхаживания оперированных животных.

В 1896 г. Миллер построил трехэтажное кирпичное здание Отдела общей патологии. В центральной части здания помещены окна с полуциркульными завершениями, наличниками и замковыми камнями.

Летом 1911 г. по проекту Г.И. Люцедарского началось строительство четырехэтажного здания научной библиотеки. Здание построено в стиле модерн со стилизацией мотивов романского и древнерусского зодчества. Книгохранилище спроектировано так, чтобы ряды полок освещались высокими узкими окнами. Портал из майолики выполнен по проекту В.А. Покровского в мастерской П.К. Ваулина. До этого он украшал вход в павильон России на Международной гигиенической выставке в Дрездене (1911 г.). 21 февраля 1913 г. библиотека переехала в новое здание. В настоящее время в ее хранилищах размещается более полумиллиона книг, среди которых коллекции уникальных изданий XVI–XVII вв., тибетские и китайские рукописи, письма Л. Пастера.

Слева от Отдела химии в 1912–1914 гг. по проекту архитектора А.А. Полещука построена специальная лаборатория физиологического отделения со звуконепроницаемыми камерами для изучения И.П. Павловым условных рефлексов животных. А.А. Полещук опирался на опыт постройки физиологических лабораторий в Утрехте и Гамбурге, сейсмической станции в Пулково. Стены сделаны из материала разной звукопроводимости (песка, гари и кирпича), на бетонные своды между балками положены слои войлока и опилок, залитых силикатным раствором. Ныне она известна как «башня молчания».

До 1917 г. институт назывался Императорским (ИИЭМ), с 1918 г. – Государственным (ГИЭМ), с октября 1932 г. – Всесоюзным (ВИЭМ). В 1934 г. его перевели в Москву, а в Ленинграде остался филиал. В 1944 г. на базе ВИЭМ создали Академию медицинских наук СССР, его Ленинградский филиал стал ИЭМ АМН СССР.

Первым директором института был врач кожно-венеролог Э.-Л.Ф. Шперк, затем патофизиолог С.М. Лукьянов (1894–1902 гг.), бактериолог С.Н. Виноградский (1902–1905 гг.), патофизиолог В.В. Подвысоцкий (1906–1913 гг.), гигиенист и микробиолог С.К. Дзержговский (1913–1917 гг.). В советское время его возглавляли А.А. Владимиров, Л.Н. Федоров, Н.Н. Никитин, Р.Э. Янсон, Д.Н. Насонов, Д.А. Бирюков, Н.П. Бехтерева, Б.И. Тищенко.

С 1897 г. институт стал базой Особой комиссии по предупреждению занесения в пределы России чумной заразы. В 1899 г. А.П. Ольденбургский получил разрешение использовать для «Особой лаборатории по заготовлению противочумных препаратов» форт «Император Александр I» около Кронштадта, который в институте прозвали «Чумной форт». Открытие лаборатории произошло в июле 1901 г.

С первых дней своей деятельности ИИЭМ завоевал международное признание. Престиж института был настолько высок, что все выходящие из его стен издания «не подлежали предварительной цензуре».

Начиная с 1920-х гг. ученые института участвовали в борьбе с инфекционными заболеваниями. В 1918–1931 гг. ГИЭМ расширил сферу научных исследований и стал ведущим учреждением страны в области теоретический биологии и медицины. В 1929–1939 гг. в его состав входила Биологическая станция в Колтушах, возглавляемая И.П. Павловым. В октябре 1931 г. для работы И.П. Павлова по изучению высшей нервной деятельности человека в институте создан отдел патофизиологии высшей нервной деятельности человека под руководством А.Д. Сперанского.

В годы Великой Отечественной войны многие сотрудники ушли на фронт. На территории института было развернуто два госпиталя.

С институтом экспериментальной медицины связаны имена ученых: биохимиков С.С. Салазкина и Б.И. Словцова, основоположников эволюционного направления в гистологии А.А. Заварзина и Н.Г. Хлопина, патоморфолога Н.Н. Аничкова, физиологов К.М. Быкова, П.С. Купалова, Л.А. Орбели, Д.Н. Насонова, микробиолога B. И. Иоффе.

В разное время в институте работали выдающиеся ученые: C. Н. Давиденков, Б.Л. Исаченко, А.А. Смородинцев, Г.М. Франк, В.Д. Цинзерлинг и многие другие.

Институт экспериментальной медицины является ведущим учреждением по проблемам высшей нервной деятельности и ее нейрофизиологических основ. С 1983 г. институт стал базовым учреждением Научного совета АН СССР и АМН СССР по физиологии человека.