Несмотря на то что в течение шести лет работы в Кремле (1768–1774) Казаков не занимался самостоятельным проектированием и строительством, его деятельность была столь разнообразной и насыщенной, что дала ему. возможность определиться как оригинальному мастеру. Свидетельством этого могут быть слова из характеристики, данной молодому зодчему Баженовым: "Казаков по знанию архитектуры столько приобрел, что не только при начале строения, но и впредь к большим делам способен…" До 1770 г. архитектор занимался составлением чертежей проекта дворца, обеспечением строительства материалами. Одновременно он обследовал кремлевские постройки — и те, что предполагались к сносу, и те, что сохранялись [Казаков составил один из наиболее точных обмерных планов Кремля XVIII века]. Этим он углубил свои приобретенные еще в юности знания о выдающемся ансамбле, осознал огромную значимость древнерусских построек. С 1770 г. Казаков принимает участие в подготовке к закладке дворца и в начальном этапе строительства. Эти грандиозные работы, прерванные в 1774 г., нашли отражение в двух его рисунках, которые приобрели сейчас исключительное историко-архитектурное значение. Находясь в коллективе архитекторов и строителей, проникнутом новыми архитектурными идеями, работая под началом В. И. Баженова — зодчего, отразившего в своем творчестве проблемы, стоявшие перед русской культурой во второй половине XVIII века, Казаков сформировался как мастер, способный отразить в своих творениях, с одной стороны, утверждение античных классических начал в русской архитектуре, с другой — творческое следование традициям национального зодчества.
С середины 1770-х годов Казаков начинает самостоятельную архитектурную деятельность, в процессе которой он впоследствии создаст целый ряд значительных в архитектурно-художественном отношении общественных и культурных сооружений, городских особняков и усадеб.
Знаменательно, что начало самостоятельной работы зодчего совпало со временем становления классицизма в русской архитектуре, с его обращением к новым градостроительным задачам, к проблемам архитектурного ансамбля, к разработке различных типов общественных сооружений, среди которых одним из первых было здание Сената в Московском Кремле (1776–1788) [В Государственном научно-исследовательском музее архитектуры имени А. В. Щусева находится акварель мастерской Ф. Я. Алексеева, созданная в начале 1800-х годов, — "Вид Сенатской площади со зданиями Сената и Арсенала"]. За год до начала строительства "Дома присутственных мест", как именовался Сенат в проекте, был утвержден генеральный план строительства Москвы, в котором получила осмысление и развитие исторически сложившаяся кольцевая планировочная структура города. Глубокое понимание градообразующих идей, заложенных в плане, позволило Казакову подойти к зданию Сената как связующему звену между древними сооружениями Кремля и новыми постройками за его стенами.
Это наиболее наглядно выразилось в ориентации завершения композиционного центра Сената — ротонды с куполом — на Красную площадь: он помещен по оси Сенатской башни, расположенной в середине выходящей на Красную площадь кремлевской стены.
Прекрасно понимая общественную роль возводимой им постройки, Казаков как истинный архитектор-классицист придал ей монументальный характер. Образуя в плане равнобедренный треугольник с тремя многогранными дворами внутри, протяженные корпуса здания имеют четко выраженные объемы. Гладь стен подчеркнута простым ритмом мощных лопаток, между которыми помещены высокие удлиненные окна. Ощущение торжественности создает и использование ордера как в колоннах портика главного фасада, так и в пилястрах боковых ризалитов. Казаков применяет ордерные элементы и в обработке срезов углов, благодаря чему убирается излишняя жесткость в местах соединения корпусов. Торжественно и строго решены Казаковым и интерьеры здания, из которых наиболее интересным является центральный круглый зал, украшенный коринфскими колоннами и барельефами на темы правосудия и просвещения.
В 1780-х годах Казаков построил второе свое крупное сооружение общественного характера — Московский университет. Несмотря на то что фасад горевшего в 1812 г. здания был значительно видоизменен архитектором Д. Жилярди во время восстановительных работ 1817–1819 гг., оно сохранило до наших дней свои первоначальные объемы и элементы декора. Об облике университета в первые годы его существования можно судить по прекрасной акварели неизвестного мастера, выполненной, вероятно, в конце XVIII века (Государственный Эрмитаж). По-новому использовав традиционную схему — большое здание с открытой к улице небольшой площадкой, архитектор возвел монументальное сооружение, П-образное в плане, неглубокий двор которого, образованный скругленными снаружи боковыми крыльями, был отделен от улицы ажурной оградой. Восьмиколонный портик ионического ордера с аттиком; купол в центре, венчающий большой круглый зал; рустовка нижней части здания, лопатки верхних этажей — все эти элементы говорят о развитии в творчестве Казакова классицистических принципов. Значительна градостроительная роль университета — одного из опорных сооружений в системе полукольца центральных площадей города по плану 1775 г. Участвуя, с одной стороны, в формировании облика площади перед Кремлем, он, с другой стороны, вместе с домом А. Пашкова (стоял на месте здания так называемого нового университета, построенного Тюрипым) оформлял парадный выход на площадь одной из главных улиц — Большой Никитской (современная улица Герцена), подчеркивая тем самым центральную ось площади.
Одновременно со строительством здания университета Казаков работал над домом Дворянского собрания (ныне Дом союзов), расположенным на Моховой улице (ныне проспект Маркса). И здесь зодчий выступил как мастер-классицист. Он придал своей постройке монументальный строгий облик, умело расположил ее на стыке двух центральных улиц. Дарование Казакова с особой силой раскрылось в Колонном зале Дворянского собрания, где он создал новый тип праздничного зала большого общественного значения. Вдоль степ прямоугольного в плане зала расставлены стройные белые колонны коринфского ордера. Крупные пропорции ордера, спокойные формы колонн, четкие очертания всех частей создают ощущение торжественности, что еще более подчеркивается полированной поверхностью белого искусственного мрамора, настенными зеркалами, прекрасными хрустальными люстрами [Реставрационные работы последних лет вернули залу его первоначальный вид, измененный переделками XIX — начала XX века].
Однако, пожалуй, наиболее совершенным среди общественных сооружений Казакова является Голицынская больница, возведенная недалеко от Калужской заставы (ныне Ленинский проспект). Еще в начале 1790-х годов екатерининский вельможа и меценат князь Д. М. Голицын купил у барона Г. А. Строганова за 40 тысяч рублей ассигнациями усадьбу с "землей, строением, садом, прудами и в оных рыбою" и решил выстроить здесь больницу. Проект, заказанный М. Ф. Казакову, был составлен в 1794 г.; строительство же началось спустя два года и завершилось в 1801 г. Использовав принцип планировки городской усадьбы с отступающим внутрь двора главным домом, флигелями и садом и включив тем самым ансамбль в группу расположенных рядом старых усадеб, Казаков одновременно связал его с протяженностью пространства улицы. Вдоль нее, а не торцами, он расположил боковые корпуса, а также ввел такой элемент, как белокаменная лестница, подымающаяся к порталу центрального здания. Наружный облик построек очень прост и строг: здесь господствуют дорические формы, статичные объемы. На фоне гладких стен главного здания с вертикальными проемами окон четко выделяется величественный портик. В нем шесть дорических колонн, поставленных на мощный стилобат, прорезанный небольшими арками, несут массивный высокий фронтон. Гармоническую завершенность постройке придает большой купол, венчающий круглую ротонду центрального зала-церкви. Если снаружи постройка производит впечатление сдержанности, то парадные интерьеры ее отличаются исключительной торжественностью (при том, однако, что вся внутренняя планировка достаточно функционально обоснована). Особенно это относится к церкви-мавзолею (в пей по завещанию был захоронен Д. М. Голицын). Она украшена прекрасной ионической колоннадой, идущей вдоль стен. Между ионическими стоят меньшие по размеру коринфские колонны; стены расписаны гризайлью, еще больше подчеркивающей великолепную пластику интерьера.