В I веке до н. э. началось постепенное ослабление Парфии, которое сопровождалось неудачами в борьбе с Римом. Оказывало на это влияние и активное вмешательство Рима во внутренние дела государства. Кроме того, на востоке Парфии стала укрепляться новая империя — Кушанское царство.
Под нажимом местного населения и кочевников к середине I века до н. э. в Восточном Иране, Средней Азии и Северо-западной Индии были окончательно уничтожены греко-македонские династии. В то же время в восточных областях Ирана сложилось полусамостоятельное княжество, правители которого носили парфянские имена. Также на этих землях существовали сакские княжества. С каждым годом на Востоке возрастал протест против эллинистического влияния, с каждым годом здесь стали усиливаться местные элементы. Подобные явления отмечались и в Парфянском царстве в I — II вв. н. э. Тут происходила постепенная «варваризация» греческих надписей на монетах, имели место попытки кодификации священных книг и внедрения религии зороастризма. В это же время начался постепенный распад Парфянской империи, которая даже в период своего наивысшего расцвета и могущества, не была единой и монолитной.
Формально во время правления Октавиана Августа отношения Парфии с Римом оставались мирными, но Рим не переставал проводить активную политику вмешательства во внутренние дела восточных государств, чтобы укрепить там свое влияние.
Об этом может свидетельствовать то, что царь Фраат IV послал четырех сыновей с семьями в Рим, а также его бракосочетание с римской рабыней Мусой, которую ему подарил Октавиан Август.
Несмотря на то, что Август стремился к войне против Парфии, о чем сообщают некоторые римские авторы, войны не было много лет. Вонон, который являлся римским ставленником на троне Парфянского царства, был вскоре свергнут местной знатью и власть захватил Артабан III, связанный с антиэллинистической и антиримской оппозицией.
Артабан III (около 12 — 38 гг. и. э.) пытался усилить Центральную власть Парфянского царства, но это ему сделать Не удалось, так как он встретил значительные трудности. Распад Парфянского царства становился все более заметным. В то же время новое столкновение с Римом из-за Армении повлекло за собой то, что Артабан был вынужден ввязаться в сложную борьбу в Закавказье. В самой Парфии римляне выставили против Артабана сначала одного, а потом и второго претендента из числа парфянских царевичей, которые жили до этого в Риме. Положение осложнилось и большим восстанием, которое вспыхнуло в главном эллинистическом центре Месопотамии — Селевкии на Тигре. Восставшие, как и жители других эллинистических полисов Месопотамии, поддержали римского ставленника Тиридата III.
Артабан III, который опирался на восточные области, на саков и дахов, сумел вытеснить Тиридата из Месопотамии, но Селевкия продолжала сопротивляться. Город держался целых семь лет (35 — 42 гг. н. э.) сохраняя независимость и отказываясь чеканить царские монеты.
Рим продолжал сохранять свое влияние в Армении и Месопотамии. Не имея сил начать большую войну против парфян, римляне стремились поддерживать внутри царства сторонников своей политики. Римляне рассчитывали на жителей эллинистических городов Ближнего Востока и на представителей местной знати, которая стремилась к самостоятельности. Кроме этого, они всячески разжигали недовольство народов Закавказья, в первую очередь иберов, которые опасались могущества парфян.
Но все-таки Артабану III удалось достичь некоторой стабилизации внутри страны. Только после его смерти внутри Парфии вновь начались распри между претендентами на престол.
В 51 г. власть в Парфии вновь захватили правители из династии Аршакидов, к которым принадлежал Артабан III. В годы правления Вологеса I (римляне называли его Валарш; 51 — около 80 гг. н. э.) произошли крупные события в истории Передней Азии. Вновь разгорелась борьба между Парфией и Римом. Как и раньше, она началась с политической борьбы в Армении, но в 54 году император Нерон послал на восток полководца Домиция Корбулона, который должен был начать активные военные действия против царства. Он сумел к 60 году восстановить влияние Рима в Армении, изгнав парфянского ставленника Тиридата, который принадлежал к дому Аршакидов. Но открытая ненависть, которую проявляли армяне к римлянам, а также успешные действия парфян, привели к тому, что Корбулон вынужден был начать переговоры о перемирии.
В Рим было послано два посольства царя Вологеса, но они не достигли желаемых результатов. И тогда в 63 году было принято компромиссное решение, согласно которому Тиридат сохранял за собой армянский престол, но должен был получить корону в Риме из рук императора. Как уже говорилось, Нерон пытался обставить это событие как победу римского оружия и политики, но все понимали, что это является успехом Парфии, которая сохранила свое влияние в Армении, посадив на армянский престол представителя своей династии.
После этого в отношениях между Парфией и Римом вновь наступил относительно мирный период. Вологес I поддержал Веспасиана в борьбе за императорскую власть и даже предлагал ему отряд конницы. После того как полководец Тит сумел разгромить восставших в Иудее, он поздравил его с победой. Когда же в 72 — 74 гг. в Закавказье и Мидию Антропатену вторглись аланы, занимавшие до этого обширные степи между Азовским и Каспийским морями, Вологес обратился к Веспасиану с просьбой о помощи. Римский император в помощи отказал, но принял меры по укреплению обороны находившейся под римским влиянием Иберии.
Хотя между Римом и Парфией еще долго сохранялись мирные отношения, это не значило, что на Ближнем Востоке восстановлен мир. Император Рима и правители Парфянского царства внимательно следили за действиями друг друга. Об этом, например, свидетельствует тот факт, что в 80 году Артабан IV и Пакор И, которые сами боролись за власть в Парфии, поддерживали самозванцев, выдававших себя за императора Нерона.
Начиная с конца I века н. э., внутренняя жизнь Парфянского царства была подвержена постоянным распрям и раздорам. Это вело к распаду Парфянской империи и остановить процесс уже ничто не могло. Римляне воспользовались ослаблением Парфии и император Траян в 114 — 116 гг. вел широкомасштабные военные действия против парфян. Ему удалось одержать значительные победы. Наконец была покорена Армения и превращена в провинцию Рима. В 116 г. были созданы новые провинции — Месопотамия и Ассирия. Траяну, кроме того, удалось захватить Вавилонию, он взял Ктесифон и вышел к Персидскому заливу. Здесь римляне построили флот и сделали попытку отправиться дальше по морю. Но как только войска отправились На кораблях на юг, во всех завоеванных провинциях тут же вспыхнули восстания. Вернувшись назад, римляне пытались их подавить, но после затяжной малоуспешной войны в Месопотамии, император Траян вынужден был возвратиться в Рим. По дороге он умер (август 117 г. н. э.).
Война Траяна на Востоке весьма показательна — она говорило том, что распад Парфянского царства к этому времени зашел уже далеко. Ведь парфяне упорно удерживали в течение двух веков границу с Римской империей по Евфрату, а также успешно боролись за Армению и не раз угрожали владычеству римлян в Сирии. На этот же раз парфяне не смогли защитить важнейшие для себя области Закавказья и Междуречья. Но в тоже время и римляне, достигнув больших успехов, так и не смогли удержать завоеванные земли и уже при следующем императоре — Адриане — вынуждены были отказаться от новых провинций. После этих событий в Парфии правили императоры Вологес II (105 — 147 гг. н. э.) и Вологес III (148 — 192 гг. н. э. ). Судя по продолжительности правления каждого из них, можно понять, что в эти годы в Парфянском царстве наступил период относительного успокоения и стабилизации.
В годы правления Вологеса III, в 60-х годах II века вспыхнула новая война между Римом и Парфией. В 161 году Вологес III перешел Евфрат и вторгся в Сирию. Уже многие десятки лет парфянские войска не проникали вглубь этой римской провинции. Несмотря на то, что римляне уже много лет правили этими землями, население Сирии, не чувствуя родства с населением Римской империи, не могло примириться с господством Рима, а поэтому как только войска парфян вторглись в Сирию, там возникла угроза всеобщего восстания против римлян. Положение было очень серьезным. В Сирию послали Луция Вера — соправителя Луция Вера и римского полководца Авидия Кассия, который впоследствии стал наместником Сирии. И снова события развернулись так же как при императоре Траяне: римляне достигли больших успехов, они вернули Армению, которую незадолго до этого захватили парфяне, одержали несколько крупных побед в Месопотамии, одной из которых было взятие крупного опорного пункта парфян — Дура-Эвропос. После этого римляне проникли в Вавилонию и снова захватили Селевкию и Ктесифон (164 — 165 гг. ). Но римляне так и не смогли добиться решающей победы, ибо у них не хватило сил, чтобы удержать захваченные обширные территории. Этому способствовала сильная эпидемия чумы, которая вспыхнула в римских войсках.
