Зимой 330—329 годах до нашей эры Александр, преследуя Бесса, вступил в Бактрию и через Гиндукуш спустился в долину Окса (Аму-Дарьи). Опустошив страну, Бесс отступил за реку, но ни местное население, ни другие вожди его не поддержали. Птолемей, посланный вперед с небольшим отрядом, окружил деревню, где находился Бесс, и без труда захватил его. «Великого царя» Бесса подвергли пыткам, а затем отослали в Экбатаны, где он был казнен.

Македонская армия продвинулась дальше в плодородную долину Яксарта (Сыр-Дарьи). На берегу этой реки был основан город Александрия Эсхата, который стал опорным пунктом Александра в Согдиане. Главными мотивами основания новых или расширения прежних поселений были соображения социального и стратегического характера. Это были военные колонии, в которых оседали воины старших возрастов, инвалиды, наемники, а также селились местные жители. Здесь проживало смешанное население — македонцы, греки, иранцы.

Для успешного завершения завоевания Средней Азии Александру было необходимо не только захватить все города, но и подавить упорное сопротивление местного населения. В 329 году до нашей эры македонская армия встретила сильное сопротивление и районе Курешаты. Несколько позже согдийцы и саки истребили двухтысячный македонский отряд. Против Александра выступили также кочевые племена Средней Азии — массагеты и дахи.

Местное население возглавил энергичный, неутомимый и способный вождь — согдийский правитель Спитамен. Спитамен не вступал в сражение с главными силами Александра. Он талантливо применял тактику партизанской войны, атакуя отдельные отряды македонского войска и поголовно истребляя их. Спитамен вновь занимал уже захваченные македонянами поселения.

Борьба с неуловимым противником потребовала у Александра много времени и сил. По его приказу македоняне чинили жестокие расправы над местным населением. В Согдиане при взятии Газы все мужчины были перебиты, а женщины и дети обращены в рабство. В рабство было обращено и население шести других городов. После поражения, нанесенного Спитамену македонянами, от повстанцев отпали поддерживавшие его до того массагеты. Они предательски разграбили обоз бактрийцев и согдийцев, отрубили голову Спитамену и отправили ее Александру.

В начале 327 года до нашей эры Александр осадил крепость, в которой находился один из знатнейших согдийских вельмож — Оксиарт с семьей. Осажденные чувствовали себя уверенно в казавшейся им совершенно неприступной горной твердыне. Они осыпали насмешками македонян и заявляли, что только 'поди с крыльями могли бы захватить их укрепление.

Однако в следующую же ночь 300 македонян-добровольцев при помощи канатов полезли наверх. Утром осажденные обнаружили врагов на скалах над крепостью и, пораженные внезапностью их появления, капитулировали. Александр захватил в плен Оксиарта и его дочь Роксану, которая отличалась необыкновенной красотой. Вскоре Роксана стала женой Александра.

Во время боевых действий в Средней Азии Александр еще более, чем раньше, стремился привлечь на свою сторону - местную знать и воинские контингенты, в которых он крайне нуждался. В это же время Александр ввел обряд «проскинесы», земного преклонения перед царем и начал пользоваться царской мидийской одеждой. Все это свидетельствовало о стремлении Александра достигнуть сближения с Востоком.

Во время пребывания Александра в Восточном Иране и Средней Азии в македонскую армию была впервые включена бактрийская и согдийская конница. Позднее в ее состав были включены также дахи и саки.

Такая политика Александра имела определенный успех. Часть местной знати стала постепенно менять свело ориентацию, хотя другая ее часть продолжала относиться к Александру, или как его еще называли «Искандеру Двурогому», враждебно. Стремясь приобрести себе новых союзников, Александр возвращал владения тем представителям местной знати, которые из оппозиции переходили на его сторону. Он сделал Оксиарта сатрапом Бактрии.

Поход македонской армии затронул и те области Средней Азии, которые остались за пределами державы Александра. Зимой 329—328 годов до нашей эры, когда Александр жил в Бактрах, к нему прибыла делегация послов от царя «скифов». Скифами эллины называли самые различные северные народы, в том числе и саков. В это же время в Бактры прибыл с 1500 всадниками хорезмийский царь Фарасман, который обещал Александру быть его проводником, если тот задумает совершить поход на запад, к берегам Эвксина.

Во время завоевания Восточного Ирана и Средней Азии в среде командного состава македонского войска проявились первые открытые признаки недовольства. Это недовольство выливалось в форму заговоров против Александра. Эти оппозиционные настроения имели корни еще в старой борьбе между отдельными группировками македонской знати. Теперь же они усилились прежде всего в тех ее кругах, которые опасались, что они будут оттеснены на задний план в новой огромной монархии, которая все больше принимала черты восточной деспотии.

Еще во время пребывания Александра в Египте возник заговор Филоты, командира гетеров, сына одного из старейших и опытнейших полководцев македонской армии — Пармениона. Когда македонская армия находилась в Восточном Иране, Филота был арестован, подвергнут пыткам и предан суду, который происходил в собрании македонского войска. Филота был присужден к смертной казни и расстрелян из луков. Вслед за исполнением приговора Александр приказал умертвить и Пармениона.

В связи с раскрытием этого заговора Александр изменил организацию гетеров. Он разделил их на две части, во главе которых назначил Гефестиона и Клига. Осенью 328 года до нашей эры, во время пребывания македонской армии в Мараканде, на царском пиру в порыве гнева Александр убил одного из самых преданных ему полководцев — Клита, который обвинял его в том, что Александр променял своего отца Филиппа на бога Амона, и что на его пирах теперь нет места свободному эллину, но лишь рабам и варварам.

Вскоре против Александра организуется заговор пажей. Это была знатная македонская молодежь, которая несла личную службу по охране особы царя. Инициатором заговора был паж Гермолай. Пажи, имея постоянный доступ к царю, собирались умертвить его в постели. Однако заговор был раскрыт. Суд македонян приговорил заговорщиков к смертной казни. Они были побиты камнями.

К делу о заговоре пажей был привлечен и Каллисфен — придворный историограф, который сопровождал Александра в его походах. Ранее Каллисфен восторженно относился к Александру, но, будучи воспитан в эллинских понятиях о свободе, не мог примириться с проводимой Александром политикой. Когда была сделана попытка ввести проскинесу, Каллисфен не скрыл своего отрицательного отношения к этому церемониалу. За это Каллисфен был подвергнут заключению и допросу, а в 327 году до нашей эры казнен.

Смута в рядах македонской знати, а также изменения в условиях ведения войны вынудили Александра к проведению реформы в армии. Отныне разные роды оружия соединялись в одну тактическую единицу. Во главу гетеров и комбинированных частей Александр поставил своих ближайших сподвижников. Прежние командиры, которые были настроены враждебно по отношению к Александру, либо погибли, либо были смещены со своих постов. Македонской фаланге Александр придал большую мобильность. Он также увеличил конницу и создал специальные отряды конных копейщиков и лучников.

Уже во время пребывания в Бактрии и Согдиане у Александра возникла мысль о новом большом завоевательном походе и покорении Индии, которая славилась своими несметными богатствами. Условия, в которых совершался поход, состав армии, стратегические и тактические приемы — все было совершенно иным по сравнению с завоеванием Малой Азии и даже Ирана. Успехи завоевания влекли за собой расширение материальной базы предприятия и прилив новых сил. Поход в Индию для Александра был новым этапом грандиозного движения на Восток.

Весной 327 года до нашей эры македонская армия выступила из Бактрии по направлению к Индии. С самого начала этого похода македоняне встретили упорное сопротивление племен, которые обитали на территории современного Афганистана. Ради достижения успеха в этой войне Александр не брезговал никакими средствами — ни коварным нарушением данного слова, ни хитростью, ни угрозами, ни беспощадными расправами. В результате, при приближении македонян местные жители часто в ужасе бежали в горы.