Через горные проходы македонская армия двинулась в Северную Сирию. Встреча с персами и новое крупное сражение произошли осенью 333 года до пашей эры при Иссе, в узкой долине между морем и горами. Позиция персидских войск, во главе которых стоял сам Дарий, была сильна, так как отрезала македонское войско от его тыла, а труднопроходимая местность облегчала оборону, хотя, с другой стороны, мешала персам использовать свое численное превосходство.
Стремительным натиском правого фланга македоняне достигли решающего успеха. Напуганный Дарий бежал, бросив весь свой обоз. Его мать, жена и дети оказались во власти Александра. В руки победителей попала огромная добыча. Персидский царь обратился к Александру с мирными предложениями. Однако Александр отверг их и быстро двинул свои войска к югу — в Южную Сирию, Палестину и Нильскую долину.
Крупные торговые центры Финикии и Палестины — Тир и Газа — оказали упорное сопротивление македонянам. Взять с ходу такую крепость, как Тир, было невозможно. Александр приступил к его планомерной осаде. Были подвезены осадные машины, проведены широкие по масштабу осадные работы, сооружена большая насыпь, которая соединяла расположенный на острове Тир с материком.
В 332 году до нашей эры, после семимесячной осады, Тир был взят штурмом. Богатый город был разграблен, мужское население почти поголовно перебито, а женщины и дети проданы в рабство. Спустя некоторое время такая же участь постигла и Газу.
В. Египте, который всегда тяготился персидским владычеством, Александр не встретил сопротивления.
Персидский сатрап передал ему крепость в Мемфисе, государственную казну и сдался сам со своим войском. Египетское жречество приветствовало нового властелина. Александр совершил экспедицию в оазис Амона, где в храме этого божества жрецы объявили его сыном Ра — «любящим Амона». Таким образом, подчинение Египта получило религиозную санкцию. Власть Александра была облечена в традиционные для древнего Египта формы.
В Египте греко-македонские войска провели зиму 332—331 годов до нашей эры. В дельте Нила, между морем и обширным озером Мареотис, Александр основал новый город, который был назван по его имени Александрией. Место для Александрии оказалось выбрано необыкновенно удачно. Уже к концу IV — началу III веков до нашей эры Александрия становится крупнейшим средоточием торговли и ремесла, важнейшим культурным центром эллинского мира. Захват Египта и основание Александрии способствовали установлению полного господства македонян над Восточным Средиземноморьем.
Весной 331 года до нашей эры македоняне вышли из Египта по древнему, пути через Палестину и Финикию и далее на Евфрат. Дарий не сделал попытки задержать продвижение македонской армии и помешать ее переправе через Евфрат и Тигр. Лишь по ту сторону Тигра, на территории древней Ассирии, около деревни Гавгамелы, произошло новое сражение между персами и эллинами.
Битва при Гавгамелах в сентябре 331 года до нашей эры была одним из самых крупных сражений древности. Успешная атака превосходной среднеазиатской и индийской конницы на левый фланг македонских войск не смогла предотвратить поражения Дария. Центр персидской армии и на этот раз не выдержал натиска гетеров и фаланги.
Весь огромный лагерь персов с обозом, слонами, верблюдами, деньгами попал в руки победителей. Поражение было сокрушительным. Дарий бежал в Мидию, а потом в горные, малонаселенные и труднодоступные местности на юг от Каспийского моря. Путь к столицам Вавилонии и Сузианы был открыт македонянам. С захватом казны Дария при Гавгамелах и особенно сокровищ, которые хранились в Вавилоне и Сузах, денежные ресурсы Александра многократно увеличились.
По приказу Александра в отмщение за опустошение Эллады во время похода Ксеркса в 480 году до нашей эры в Персеполе был сожжен великолепный дворец персидских царей. Из Персеполя македоняне двинулись через горные проходы в Мидию, к ее столице Экбатанам. Там в связи с окончанием войны «за отмщение эллинов» Александр отпустил на родину фессалийских всадников и других греческих союзников. Однако многие из греческих воинов остались на службе у Александра, так как участие и дальнейшем походе сулило огромные выгоды.
Ближайшей задачей Александра было преследование Дария. Но после поражения при Гавгамелах Дарий стал помехой для правителей восточных областей, которые издавна были слабо связаны с переднеазиатскими сатрапиями ахеменидской монархии. Поэтому летом 330 года до нашей эры они убили последнего Ахеменида, а сами ушли дальше на восток.
Вскоре после этого сатрап Бактрии Бесс провозгласил себя «великим царем», приняв имя Артаксеркса IV. Александр объявил Бесса узурпатором, считая себя отныне единственным законным преемником власти персидских царей. Продолжая поход на восток, Александр с наиболее подвижными частями войска направился в Гирканию, куда отступили греческие наемники Дария.
Наступление македонян заставило наемников прекратить сопротивление и сдаться. Этому обстоятельству способствовало и то, что политика Александра по отношению к греческим наемникам изменилась. Тех, кто служил персам до Коринфского конгресса, он отпустил на родину. Тех греков, кто поступил на службу к персам после конгресса, Александр включил в состав своей армии. Прежний контингент этой армии быстро таял в непрерывных боях. Македонянам были необходимы все новые и новые пополнения.
Из Гиркании македонская армия двинулась в Парфию и Арейю. Захватив главные центры, овладев колоссальными сокровищами, подчинив самую населенную, богатую и культурную часть Персидского царства, греко-македонская армия продолжала двигаться все дальше в пустынные или гористые области.
Это завоевательное движение объяснялось изменением состава и характера армии. Успех похода Александра на первых порах и, особенно, захват сокровищ персидских царей вызвали большой приток в македонскую армию не только новых воинов, но и дельцов, которые пользовались большим влиянием в войсках. Все они жаждали новых завоеваний и добычи.
Многие персидские сатрапы и другие представители иранской знати с сопровождавшими их воинскими отрядами перешли на сторону македонского царя. Александр уже завоевал западную часть территории государства Ахеменидов. Теперь же он стремился к полному овладению ее наследием. Однако он не представлял себе ясно обширности оставшейся территории и всей трудности ее завоевания.
В то же время, возможность дальнейшего наступления на Восток в значительной мере зависела от положения на Западе. К 331 году до нашей эры главным центром антимакедонского движения на Балканском полуострове была Спарта. Спартанскому царю Агису удалось привлечь на свою сторону и некоторые другие государства Пелопоннеса.
Рост этого движения мог стать серьезной угрозой македонской гегемонии в Греции. Однако победа македонского наместника Антипатра над союзниками под Мегалополем и смерть Агиса обеспечили Александру прочный тыл на Западе. Он обладал полной свободой действий на Востоке.
Продвигаясь в глубь Азии, македоняне прежде всего стремились овладеть военными и торговыми путями, а также главными центрами страны. Рассеянное на громадной территории эксплуатируемое население, слабо связанное с этими центрами, не оказывало захватчикам серьезного сопротивления.
Однако в областях Восточного Ирана и в Средней Алии, населенных еще преимущественно свободными общинниками и сохранивших сильные пережитки поенной демократии, македонянам пришлось столкнуться со значительными трудностями. На покорение среднеазиатских областей Александру пришлось затратить три года, наполненных ожесточенной борьбой с местным населением.
Воинственные горные племена и племена пустыни в упорной борьбе отстаивали свою независимость, снова и снова поднимая восстания. Едва главные силы македонской армии покидали покоренную область, как отряды местных жителей атаковали небольшие македонские гарнизоны, истребляя их почти поголовно, и нарушали коммуникации.
Так, в Арейе сатрап Сатибарзан сложил оружие и подчинился Александру. Но едва -главные силы македонской армии направились в Бактрию, как Сатибарзан вновь поднял восстание. Александру пришлось вернуться в Арейю, чтобы подавить, восстание.