В Италии Михаил провел десять лет. Первоначально он обосновался во Флоренции, слывшей в те времена «вторыми Афинами». Здесь он знакомится с Анджело Полициано, Марсилио Фичино и другими знаменитыми деятелями итальянского Возрождения. Во Флоренции Михаил был свидетелем падения тирании Медичи и установления республики, вдохновителем которой выступил знаменитый проповедник Джироламо Савонарола. Его пламенные проповеди в пользу равенства и возвращения к апостольским временам произвели неизгладимое впечатление на Михаила Триволиса. Будучи уже в Московии, Михаил Грек подробно описал гибель Савонаролы («Повесть страшна и достопаметна и о совершенном иноческом жительстве»). Михаил учился также у прославленного гуманиста Иоанна Ласкариса, для которого переписал греческий сельскохозяйственный трактат «Геопоники».
По замечанию Г. Флоровского, Максим Грек «не был гуманистом в западном смысле этого слова, но его можно назвать византийским гуманистом». Он отрицательно относился к Аристотелю, отвергал западную схоластику и латинство. Впоследствии он так отзывался о тогдашней итальянской учености: «Иди мыслию в итальянские училища и увидишь, как там Аристотель, Платон и другие философы потопляют многих, подобно текущим потокам. Там никакой догмат не считается верным: ни человеческий, ни Божественный, если не подтверждается силлогизмами Аристотеля». И тем не менее именно пребывание в Италии определило высочайший уровень Максима Грека как ученого-энциклопедиста.
Михаил Триволис побывал также в Болонье, Падуе, Милане и Венеции. В 1498 году он поселился в Мирандоле, где служил учителем греческого языка у Джованни Франческо Пико делла Мирандола, последователя Савонаролы. Очевидно, под влиянием идей Савонаролы Михаил Триволис принимает решение постричься в доминиканском монастыре Сан Марко во Флоренции, настоятелем которого некогда был Савонарола.
Пробыв два года в католическом монастыре, Михаил круто переменяет свою жизнь. Еще от Иоанна Ласкариса он слышал о книжных богатствах афонских монастырей. В 1504 году он покидает Италию и отправляется в Грецию, на Афон (Святую пору), где в 1505 году принимает пострижение в Благовещенском Афонском Ватопедском монастыре с именем Максим, данным ему в честь преподобного Максима Исповедника. Здесь, на Афоне, инок предается чтению трудов Святых Отцов. Любимой его книгой становится «Точное изложение православной веры» святого Иоанна Дамаскина.
На Афоне создаются и первые собственные сочинения инока Максима. Непосредственным же его послушанием становится сбор пожертвований в пользу афонских монастырей. С этой целью преподобный разъезжает по городам и селениям Греции.
Так проходит около десяти лет, после чего жизнь преподобного вновь круто изменяется. В 1515 году великий князь Московский Василий III отправил на Афон послов с просьбой прислать ему искусного переводчика книг. Речь шла первоначально о старце Савве, но тот был уже стар годами, и иноки Афона решили послать вместо него Максима, который также был «искусен Божественному Писанию и годен к толкованию и переводу всяких книг». Максим получает грамоту от константинопольского патриарха к митрополиту Московскому Варлааму и, вместе с двумя другими афонскими монахами, Неофитом и Лаврентием, отправляется сначала в Кафу (ныне Феодосию) в Крыму, а оттуда — на Русь.
4 марта 1518 года Максим вместе со своими спутниками прибыл в Москву, где был с великой честью принят Василием III. Афонским гостям назначили для пребывания Кремлевский Чудов монастырь.
Первой книгой, предложенной ему для перевода, стала Толковая Псалтирь. Преподобный попал в затруднительное положение. Дело в том, что он в то время еще не знал славянского языка. В помощники к нему были определены Дмитрий Герасимов и Власий Игнатов, которые служили переводчиками в Посольском приказе с латинского и немецкого языков. Перевод осуществлялся так: Максим переводил с греческого на латынь, а его помощники — уже на русский язык. Со слов переводчиков текст записывали писцы — инок Троице-Сергиева монастыря Силуан и знаменитый книгописец того времени Михаил Медоварцев.
Работа была завершена через год и пять месяцев. Перевод был направлен на рассмотрение митрополиту Варлааму, который оценил его исключительно высоко. Великий князь щедро одарил Максима и поручил ему новый перевод, на этот раз толкование на Деяния Апостольские.
Спутники Максима, Неофит и Лаврентий, тогда же были отпущены на Афон. Обращался с такой просьбой к великому князю и Максим, однако получил отказ. Московские власти объясняли отказ необходимостью новых переводов. Но была и другая причина, о которой позднее афонскому старцу откровенно поведал его московский знакомый Иван Никитич Берсень Беклемишев: «Пришел еси сюда, а человек еси разумной, и ты здесь уведал наше добрая и лихая, и тебе, там пришед, все сказывати». Так Максим Грек остался в России.
Здесь он по-прежнему занимается переводческой деятельностью. Вскоре Максим выучил русский язык. Среди его переводов на первом месте стоят книги Священного писания, толкования на них, сочинения Отцов Церкви. Максим занимался и исправлением уже существующих переводов. В русских книгах он обнаружил множество ошибок и даже нелепостей, которые решительно исправлял. Перу Максима принадлежат и многочисленные оригинальные сочинения, написанные им по разным поводам.
Максим явился первым в России по-настоящему энциклопедически образованным ученым. Его влияние на книжную культуру древней Руси, на русских книжников того времени огромно. В келье ученого афонца собирается кружок образованных и влиятельных при дворе лиц. Среди них князь-инок Вассиан Патрикеев, князья Петр Шуйский и Андрей Холмский, бояре Иван Тучков, Василий Сабуров, Федор Карпов.
В этих беседах речь шла о различных сторонах русской действительности. Содержание бесед и высказывания ученого грека становились известными и за пределами Чудова монастыря. Многие его суждения, несмотря на их очевидную справедливость, вызывали неприязнь у русских иерархов и ревнителей старины. Максим говорил о приверженности русских к обрядовой стороне вероучения и о непонимании ими основных истин православия, о многочисленных суевериях. Обвиняли Максима и в недостаточном почтении к местным русским чудотворцам, в осуждении русских священных книг. «Здесь на Руси книги не прямы, — говорил Максим, — а иные книги переводчики перепортили, не умели их переводить, а иные книги писцы перепортили, ино их надобно переводити».
В 1521 году кафедру был вынужден оставить митрополит Варлаам, благоволивший к афонскому старцу. Его место в 1522 году занял Даниил, ученик Иосифа Волоцкого, один из явных недоброжелателей Максима. Отношение к Максиму со стороны великого князя также испортилось, особенно после того, как преподобный осудил процедуру избрания московского митрополита в Москве, а не в Константинополе. Василию III стало известно и о некоторых не вполне лестных высказываниях Максима в свой адрес. Воспользовавшись изменением в отношении к Максиму со стороны великого князя, недоброжелатели обвинили афонца и в политической неблагонадежности, в частности в связях с турецким правительством. В 1522 году в Россию прибыл турецкий посол Скандер, грек по национальности. Максим виделся с ним и имел беседы. Впоследствии это также было поставлено ему в вину. Особые подозрения великого князя вызвали и частые беседы Максима Грека с И. Н. Берсенем Беклемишевым и дьяком Федором Жареным, которые высказывали открытое недовольство порядками, сложившимися при дворе Василия III.
В 1525 году Максим Грек был привлечен к следствию по политическому делу Берсеня Беклемишева. (Берсень был обезглавлен, а дьяку Федору Жареному «урезали язык».) В том же году Максима привлекли и к церковному суду — уже по обвинению в ереси.
Главным обвинителем на суде выступил митрополит Даниил. В вину преподобному были поставлены «еретические» (а на деле просто не вполне удачные или прямо ошибочные) выражения, которые вкрались в его переводы из-за недостаточного знания славянского и русского языков. Особенно тяжким казалось обвинение в замене слов: «Христос взыде на небеса и седе одесную Отца» словами: «седел еси одесную Отца». (Из-за плохого знания славянской грамматики преподобный не сумел разобраться в том, что «седел еси» обозначает состояние законченное; получалось, согласно обвинению, что он «Христово сидение одесную Отца мимошедши писал». Максим отвечал, что разницы между этими выражениями никакой нет, а это было расценено обвинителями как упорство в еретичестве. Позднее, однако, святой признал свою ошибку и объяснил ее плохим знанием славянского языка.)
