Ретроспективный анализ 487 больных
Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию
Riha, 2002
ГКС vs ГКС и циклофосфамид vs отсутствие терапии
Ретроспективный анализ 27 больных: 8 больных получали только ГКС, 7 — получали ГКС и циклофосфамид, 8 — не получали терапию
Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию
Collard et al., 2004
Преднизолон и циклофосфамид vs отсутствие терапии
Ретроспективный анализ 164 больных; 82 получали терапию преднизолоном и циклофосфамидом; 82 — не получали терапию
Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию
Обычно начальная суточная доза преднизолона составляет 1 мг/(кг идеального веса x сут) (максимум до 80 мг/сут). Чаще всего всю суточную дозу назначают в один прием, после завтрака. Через 4 недели проводится оценка переносимости такой терапии. Критерии оценки эффективности терапии при ИЛФ представлены в табл. 11-9. Если произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих 3 месяцев суточную дозу преднизолона уменьшают до 0,5 мг/(кгxсут). В течение дальнейших 6 месяцев при улучшении или стабилизации состояния больного дозу преднизолона постепенно уменьшают до 0,25 мг/(кгxсут). При отсутствии ответа на стероиды - добавление азатиоприна. Проблемой назначения высоких доз ГКС является большое число побочных эффектов (до 90%). Наиболее частые побочные эффекты: повышение веса, кожные изменения, раздражительность, артериальная гипертензия, кушингоид, гипергликемия, катаракта, глаукома, тревога, депрессия, остеопороз, миопатия. Соотношение «польза/риск» при назначении преднизолона больным ИЛФ смещено в сторону риска в возрасте > 70 лет, при ожирении (BMI > 35 кг/м<sup>2</sup>), остеопорозе, сахарном диабете.
Таблица 11-9. Оценка ответа на терапию у больных с ИЛФ
Улучшение
Стабилизация
Ухудшение
Симптомы
↓ одышки и кашля
Нет изменений
одышки и кашля
Rh-графия и КТ
↓ изменений
Нет изменений
изменений
ЖЕЛ
>10%
Изменения +- 10%
↓ >10%
DLCO
>15%
Изменения +- 15%
↓ >15%
АаРО2
↓ > 10 мм рт.ст.
Изменения +- 10 мм рт.ст.
> 10 мм рт.ст.
Циклофосфамид является цитотоксическим алкилирующим препаратом, его иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов. Азатиоприн относится к пуриновым аналогам: основным механизмом действия является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т и Влимфоцитов, подавляет синтез антител, снижает число натуральных киллеров. По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает противовоспалительным действием: блокада синтеза простагландинов, снижение проникновения нейтрофилов в очаг воспаления. Оптимальной считается доза цитостатиков, при которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3 - 4 тыс./мл или числа лимфоцитов в 2 раза.
Базисом для рекомендации назначения комбинированной терапии при ИЛФ являются результаты двух рандомизированных контролируемых исследований, показавших, что комбинированная терапия может снижать летальность больных с ИЛФ.
Главным контраргументом против назначения цитостатиков при ИЛФ является высокий потенциал развития побочных эффектов, особенно при использовании циклофосфамида. Основными побочными эффектами обоих препаратов являются панцитопения (при снижении числа лейкоцитов ниже 3 тыс./мл или тромбоцитов ниже 100 тыс./мл доза препаратов должна быть снижена). Кроме лейкопении, на фоне терапии циклофосфамидом могут развиваться такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, опухоли мочевого пузыря, стоматит, диарея, повышенная чувствительность организма к инфекциям. К осложнениям терапии азатиоприном относятся желудочно-кишечные нарушения, гонадо и тератотоксичность. При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем один раз каждые 2 - 4 недели; при терапии циклофосфаном требуется еженедельный анализ мочи на гематурию. Невозможность обеспечения такого строгого мониторинга в амбулаторных условиях часто делает невозможным назначение больным ИЛФ препаратов данного класса.
АНТИФИБРОЗНАЯ ТЕРАПИЯ
Разочаровывающие результаты терапии ИЛФ противовоспалительными агентами привели к развитию альтернативного подхода, сфокусированного на снижении избыточной депозиции матрикса (коллагена) в легких или ускорению распада коллагена. К числу антифиброзных препаратов относятся Dпеницилламин, колхицин, интерферонгамма1b, пирфенидон.
Dпеницилламин является одним из первых антифиброзных препаратов, использованных при ИЛФ. Он блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброобразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении интерстициальных пневмоний на фоне СЗСТ. В настоящее время его применяют довольно редко, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в их числе нефротический синдром). В проспективном контролируемом исследовании Selman и соавт. терапия больных ИЛФ комбинацией Dпеницилламина (600 мг/сут) с преднизолоном по своему клиническому эффекту не имела отличий от монотерапии преднизолоном.
К числу антифиброзных препаратов также относится колхицин. Он способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов. Препарат назначается в дозе 0,6 - 1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). В рандомизированном контролируемом исследовании Douglas и соавт. было показано, что терапия колхицином по сравнению с преднизолоном приводила к более медленному ухудшению функциональных показателей у больных ИЛФ. Однако терапия колхицином также не останавливает прогрессирования заболевания. Побочными эффектами терапии колхицином могут быть диарея, миопатия, но они возникают реже, чем при терапии стероидами.
Интерферон-гамма1b подавляет пролиферацию фибробластов и продукцию матричного протеина соединительной ткани и трансформирующего фактора роста бета (TGFбета). Результаты первого рандомизированного исследования Ziesche и соавт. были достаточно обнадеживающими: годичная терапия интерферономгамма1b (200 мкг п/к 3 раза в неделю) в сочетании с преднизолоном (7,5 мг/сут) по сравнению с той же дозой преднизолона привела к достоверному улучшению показателей общей емкости легких и РаО<sub>2</sub> в покое и при физической нагрузке. Основными побочными эффектами интерферона являются ознобы, лихорадка и мышечные боли. После данного исследования было проведено крупное рандомизированное исследование, в которое было включено 330 больных ИЛФ. В течение 12 мес они получали либо интерферонгамма1b по схеме, представленной выше, либо плацебо. У больных, принимавших интерферонгамма1b, была отмечена тенденция к снижению летальности (10% vs 17%, p = 0,08). Других различий между группами терапии не наблюдалось, но ретроспективный субгрупповой анализ показал, что у больных с легкимсреднетяжелым ИЛФ (ЖЕЛ ≥ 62%) терапия интерферономгамма1b может улучшить прогноз (летальность 4% vs 12%, p = 0,04).
