type: dklinrek

code: III.V

Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся выраженным повышением общего легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии, прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпенсации правого желудочка и летальным прогнозом.

Диагноз устанавливают при среднем давлении в легочной артерии (ДЛА) >25 мм рт.ст. в покое и >30 мм рт.ст. при нагрузке, нормальном давлении заклинивания в легочной артерии (до 10 - 12 мм рт.ст.) и отсутствии возможных причин легочной гипертензии (ЛГ) [1, 2].

type: dkli00182

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Ежегодная заболеваемость ИЛГ в общей популяции составляет 1 - 2 случая на 1 млн населения [8]. Может манифестировать в любом возрасте, часто это 3-я декада жизни у женщин и 4-я у мужчин. Согласно данным регистра ИЛГ (Национальный институт здоровья США), включающим 187 больных в среднем возрасте 36 лет, соотношение женщин/мужчин 1,7:1; 9% пациентов были старше 60 лет, 8% - моложе 20 лет, без этнической предрасположенности [4]. Средний период от дебюта заболевания до момента установления диагноза составляет 2 года.

type: dkli00126

КЛАССИФИКАЦИЯ

Клиническая классификация (Венеция, 2003).

1. Легочная артериальная гипертензия.

1.1. Идиопатическая.

1.2. Семейная.

1.3. Связанная с:

1.3.1. заболеваниями соединительной ткани;

1.3.2. врожденными пороками сердца;

1.3.3. портальной гипертензией;

1.3.4. ВИЧ-инфекцией;

1.3.5. лекарствами и токсинами;

1.3.6. другими причинами (поражения щитовидной железы, гемоглобинопатия, спленэктомия и др.).

1.4. Связанная с выраженным поражением вен и капилляров:

1.4.1. Легочная веноокклюзионная болезнь;

1.4.2. Легочный капиллярный гемангиоматоз.

1.5. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных.

2. Легочная гипертензия, связанная с поражением левых отделов сердца.

2.1. Поражение левого предсердия или желудочка.

2.2. Поражение клапанного аппарата левых отделов сердца.

3. Легочная гипертензия, связанная с заболеваниями легких и/или гипоксией.

3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

3.2. Интерстициальные заболевания легких.

3.3. Нарушения дыхания во время сна.

3.4. Нарушения альвеолярной вентиляции.

3.5. Длительное нахождение в высокогорье.

3.6. Пороки развития.

4. Легочная гипертензия вследствие хронических тромботических и/или эмболических поражений.

4.1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий.

4.2. Тромбоэмболическая обструкция дистальных легочных артерий.

4.3. Нетромботическая легочная эмболия (опухолевые кисты, паразиты, инородные тела).

5. Смешанные состояния: саркоидоз, лангергансоклеточный гистиоцитоз, лимфогранулематоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастинит).

На III Мировом симпозиуме по ЛГ (Венеция, 2003) вместо термина «первичная ЛГ» (ПЛГ) было решено использовать «идиопатическая ЛГ», подразумевая спорадические случаи заболевания [3]. Еще десятилетие назад считали, что для ИЛГ характерно быстрое прогрессирующее течение. Медиана выживаемости больных с момента диагностики заболевания составляет 2,8 лет [4, 5]. В 90-е годы с применением внутривенного простациклина (эпопростенола) отмечено существенное улучшение прогноза больных ИЛГ. Лишь 60 - 70% пациентов, не отвечающих на терапию вазодилататорами, выживают в течение 1 года. Наличие признаков декомпенсации правого желудочка ассоциируется с худшим прогнозом больных независимо от возраста [6, 7]. Появление новых терапевтических возможностей (прежде всего антагонистов рецепторов эндотелина) позволяет взглянуть на прогноз пациентов ИЛГ более оптимистично [1].

type: dkli00175

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

По данным регистра Национального института здоровья США, семейные случаи составляют около 6%. У 1/2 больных с семейной ЛГ и у 1/4 в спорадических случаях устанавливают ассоциацию с мутациями гена, кодирующего рецептор типа II к белку костного морфогенеза и гена, кодирующего активин-рецептор-подобную киназу 1 [8]. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования с генетической антисипацией: проявление заболевания в раннем возрасте и в более тяжелой форме в каждом последующем поколении. Отмечают феномен неполной пенетрации, т.е. не у всех носителей мутации гена развивается ЛГ.

Современные теории патогенеза ИЛГ основываются на дисфункции или повреждении эндотелия, приводящие к нарушению баланса между вазоконстрикторными и вазодилатирующими веществами и развитию вазоконстрикции [9, 10].Освобождение неидентифицированных хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция локально-активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя состояние легочного сосудистого русла из обычного антикоагулянтного (вследствие освобождения простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена) в прокоагулянтное. В результате образуется порочный круг - повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. Патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки и различные типы клеток: эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты. В адвентиции отмечают повышенную продукцию экстрацеллюлярного матрикса (коллаген, эластин, фибронектин, тенасцин). В плазме крови пациентов с ЛГ повышена концентрация провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина; присутствует повышенная продукция тромбоксана, мощного вазоконстрикторного пептида эндотелиального происхождения - эндотелина-1, дефицит простациклина и оксида азота [1, 10 - 12].

При ИЛГ в гладкомышечных клетках легочных артерий определяют короткую, в отличие от здоровых мышц, мРНК калиевых каналов [13]. Дисфункция калиевых потенциалзависимых каналов может вызывать вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток из-за повышенной концентрации внутриклеточного кальция. В интиме и плексиформных структурах обнаруживают повышенную экспрессию ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [14]. Ангиотензин II активирует рост гладкомышечных клеток легочных артерий. Назначение ингибиторов АПФ крысам с индуцированной монокроталином ЛГ приводило к регрессу поражений интимы легочных сосудов. Однако до сих пор роль АПФ в патогенезе ИЛГ остается неясной.

type: dkli00242

МОРФОЛОГИЯ

Поражаются мелкие артерии и артериолы легких. На ранних этапах болезни характерными морфологическими проявлениями являются гипертрофия средней оболочки артерий и формирование мышечной оболочки в артериолах [15]. По мере прогрессирования заболевания возникают сначала обратимые изменения в интиме из-за пролиферации клеточных элементов, далее необратимые поражения в виде концентрического фиброза и фиброэластоза. Наряду с концентрическим фиброзом интимы обнаруживают плексогенные или плексиформные структуры, расположенные, как правило, проксимальнее места обтурации из-за фиброэластоза интимы [15, 16]. Это расширенные тонкостенные ветви сосудов, чья стенка состоит лишь из одиночной эластической мембраны и эндотелия, что создает картину сплетения - плексуса. Эти поражения возникают либо за счет фибриноидного некроза на стадии пролиферативной репарации, либо служат анастомозами между легочными артериями и венами или аневризмой в местах недоразвитой медии. В стенках легочных артерий мышечного типа можно обнаружить явления некротизирующего артериита, иногда протекающего остро с фибриноидным некрозом медии.

Часто отмечают обструктивные поражения легочных артерий мышечного типа и артериол за счет формирования тромбов на различных стадиях организации. Старые тромбы могут представлять собой интраваскулярные септы, в ряде случаев реканализируются.