Циклофосфамид
Препарат выбора для индукции ремиссии при генерализованном поражении, с вовлечением жизненно важных органов и нарушением их функции при системных некротизирующих васкулитах: (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит); узелковый полиартериит (при отсутствии маркеров репликации вируса гепатита В). Применяется при тяжелых формах геморрагического васкулита и синдрома Черджа - Строс, при быстропрогрессирующем поражении сосудов и почек, даже несмотря на хороший начальный клинический ответ на ГКС.
На этом этапе терапии циклофосфамид назначается в дозе 2 мг(кгxсут) внутрь (максимально 200 мг/сут) или в виде пульстерапии (15 мг/кг) с интервалами между 3 первыми курсами 2 недели, затем - через 3 нед. Обычно через 3 мес ремиссии достигается у 80% больных, а через 6 мес - у 90%. Дозу препарата уменьшают при нарушении функции почек и в пожилом возрасте. При достижении ремиссии дозировку уменьшают до 1,5 мг/кг/сут. Рекомендуется назначать препарат в течение 6 мес. Более длительный прием циклофосфамида ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, одним из которых является респираторная патология с лихорадкой и морфологическими симптомами интерстициального поражения легких [19].
Метотрексат
Метотрексат в дозе 15 мг/нед (максимально 20 - 25 мг/нед) в сочетании с ГКС применяется для индукции ремиссии при ANCAассоциированных васкулитах без быстропрогрессирующего нефрита (креатинин менее 150 ммоль/л) и тяжелого поражения легких (локальная патология ВДП). На фоне такой терапии отмечено уменьшение побочных эффектов, но чаще развиваются обострения заболевания и нарушение функции печени.
Препарат (17,5 мг/нед) назначается при рефрактерном к преднизолону течении артериита Такаясу и гигантоклеточного артериита в сочетании с небольшими дозами ГКС. Низкие дозы метотрексата (7,5 мг/нед) неэффективны.
Одним из побочных эффектов метотрексата является пневмонит, который особенно часто развивается у пожилых больных, при хронической почечной недостаточности и не зависит от кумулятивной дозы препарата [19]. Его симптомы - непродуктивный кашель, одышка, фебрильная лихорадка, интерстициальные или альвеолярные инфильтраты, снижение PaO<sub>2, </sub>умеренный лейкоцитоз - могут быть расценены как обострение основного процесса или как присоединение инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci. В этих случаях требуется адекватная тактика ведения больных. Применение ГКС приводит к довольно быстрому исчезновению легочных симптомов. При повторном назначении препарата риск возникновения пневмонита значительно возрастает.
Внутривенный иммуноглобулин
Препарат выбора для лечения болезни Кавасаки (позволяет предотвратить развитие осложнений заболевания, в первую очередь поражения коронарных артерий). В сочетании с плазмаферезом применяется для лечения синдрома Черджа - Строс. При других формах васкулитов в основном используется, когда не показаны цитостатические препараты: при инфекционных осложнениях, беременности, до и после хирургического вмешательства.
Плазмаферез
Основное показание - комбинированная терапия при остром, прогрессирующем течении заболевания, проявляющемся быстропрогрессирующим нефритом (уровень креатинина более 500 мкмоль/л) и тяжелым васкулитом, включая диффузные альвеолярные геморрагии.
В сочетании с ГКС применяется для лечения эссенциального криоглобулинемического васкулита и узелкового полиартериита, ассоциированного с вирусом гепатита В.
Противовирусные препараты
При наличии маркеров репликации вируса гепатита В показано назначение препаратов интерферонаальфа, ламивудина в дозе 100 мг/сут (длительностью до 6 мес) в сочетании с ГКС и плазмаферезом. При инфекции вирусом гепатита С при криоглобулинемическом васкулите комбинированную терапию дополняют рибавирином.
Тяжелое течение васкулитов
При некротизирующих васкулитах тяжелое течение заболевания с нарушением функции жизненно важных органов (креатинин >500 мкмоль/л, диффузные альвеолярные геморрагии) требует проведения эскалационной терапии. Назначается 7 - 10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 60 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5 - 5% человеческого альбумина) в сочетании с пульстерапией метилпреднизолоном [15 мг(кгxсут)] и циклофосфамидом [10 мг(кгxсут)].
ПОДДЕРЖАНИЕ РЕМИССИИ
Основные задачи этого этапа - достижение стойкой ремиссии, снижение риска развития побочных эффектов лекарственной терапии, увеличение продолжительности жизни и, возможно, излечение. После достижения ремиссии длительность терапии составляет не менее 24 мес. У больных гранулематозом Вегенера или при постоянно высоком уровне ANCA ее продолжительность увеличивается до 5 лет. Даже при наличии стойкой ремиссии в течение данного периода необходимо дальнейшее наблюдение за больными. В ряде случаев требуется продолжение иммуносупрессивной терапии.
Для поддержания ремиссии обычно используют азатиоприн, метотрексат и другие препараты.
Азатиоприн
Применяется для поддержания ремиссии<sup> </sup>при некротизирующих васкулитах, гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиангиите. Азатиоприн реже вызывает побочные эффекты, чем циклофосфамид [20]. Оптимальная доза 1 - 3 мг/кг/сут, поддерживающая - 50 мг/день. После достижения ремиссии на фоне циклофосфамида его применение оправдано и при других формах васкулитов (см. табл. 10-10).
Метотрексат
Используется для поддержания ремиссии<sup> </sup>при ANCAассоциированных васкулитах без быстропрогрессирующего нефрита (креатинин менее 150 ммоль/л) и тяжелого поражения легких (локальная патология ВДП), а также при артериите Такаясу и гигантоклеточном артериите.
Мофетила микофеналат, лефлунамид
Мофетила микофеналат (в дозе 2 г/сут), лефлунамид (в дозе 40 мг/сут) в сочетании с преднизолоном (10 мг/сут) могут применятся для поддержания ремиссии у больных с гранулематозом Вегенера при непереносимости или неэффективности азатиоприна или метотрексата.
Сульфаметоксазол/триметоприм
В дозе (160/800 мг 2 раза в день) применяется для лечения гранулематоза Вегенера, в первую очередь при ограниченных формах (поражение ЛОРорганов), в период индукции ремиссии для профилактики инфекционных осложнений, вызываемых Pneumocystis jiroveci<sup> </sup>.
Аспирин
При артериите Такаясу и гигантоклеточном артериите показано назначение аспирина (80 - 100 мг/сут) для блокирования агрегации тромбоцитов и высвобождения из них веществ, стимулирующих пролиферацию интимы, совместно с назначением статинов или сиролимов.
РЕФРАКТЕРНОЕ ТЕЧЕНИЕ ВАСКУЛИТА
При рефрактерном течении васкулита наряду с назначением мофетила микофеналата, лефлунамида применяют биологические препараты антитимоцитарный глобулин, антитела к CDw52, инфликсимаб и ритуксимаб.
Этанерцепт оказался не эффективен для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера [21]. При проспективном наблюдении было отмечено увеличение частоты возникновения солидных опухолей в группе больных, получавших этанерцепт, по сравнению с плацебо.
В настоящее время накоплено достаточно много данных об эффективности ритуксимаба. Применение препарата по схеме 375 мг/м<sup>2</sup> - 4 раза еженедельно в сочетании с преднизолоном (1 мг/кг/сут) или без него позволило достичь полной или частичной ремиссии у 88% больных ANCAассоциированными васкулитами и эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом, ранее не отвечавших на другую терапию [22, 23, 24]. Наименьший эффект был отмечен при наличии у пациентов гранулемы орбиты.
Обсуждается эффективность применения при синдроме Черджа - Строс омализумаба, блокирующего связывание IgE с его рецепторами на мембране клеток [25].
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Показано при наличии критического субглоточного стеноза при гранулематозе Вегенера (механическая, лазерная дилатация трахеи в сочетании с местным введением ГКС), хронических гнойных синуситах с разрушением кости, носовой перегородки, выраженном фиброзе или полостях легких, гигантских аневризмах крупных артерий [26].
