Беспорядочная жизнь, кутежи, долги, переезды из города в город были не только следствием увлекающейся натуры Ломоносова, но и отвечали общему характеру тогдашней студенческой жизни. В немецком студенчестве он нашёл и то увлечение поэзией, которое выразилось в двух одах, присланных им из-за границы в Академию наук в 1738 году — «Ода Фенелона» и в 1739 году — «Ода на взятие Хотина». К последней он приложил «Письмо о правилах российского стихотворства». Эти две оды, несмотря на их громадное значение в истории русской поэзии, не были в своё время напечатаны и послужили только для Академии наук доказательством литературных способностей Ломоносова. Между тем с «Оды на взятие Хотина» и «Письма о правилах российского стихосложения» начинается история нашей новой поэзии.

Вообще работы Ломоносова в области русской словесности весьма значительны. Он реформировал систему русского стиха, заложив основы развития современного стихосложения. Его наблюдения в области языка послужили началом становления русского литературного языка светского характера.

Для того чтобы внести порядок в литературный язык, Ломоносов распределил весь его словарный состав по трём группам — штилям, связав с каждым из них определённые литературные жанры. Отсюда и исходит принятое в русском литературоведении определение комедии как низкого жанра, а трагедии — как высокого.

В 1741 году Ломоносов вернулся на родину. Несмотря на оды, переводы сочинений иностранцев-академиков, студент Ломоносов не получил ни места, ни жалованья. Только с восшествием на престол Елизаветы Петровны, в январе 1742 года, Ломоносов был определён в академию адъюнктом физики.

В 1743 году при академии возникли исторический департамент и историческое собрание, в заседаниях которых Ломоносов повёл борьбу против Миллера, обвиняя его в умышленном поношении славян. И вскоре Ломоносов вследствие «продерзостей», непослушания конференции академии и частых ссор с немцами в пьяном виде, более семи месяцев «содержался под караулом». Он целый год оставался без жалованья; на просьбы о вознаграждении для пропитания и на лекарства получил только разрешение взять академических изданий на 80 рублей.

В 1745 году Ломоносов подаёт прошении об определении его профессором химии. Назначение в академию — профессором химии — совпало с приездом его жены из-за границы. Через четыре года у них родилась дочь Елена. С этого времени начинается достаточно обеспеченная и спокойная жизнь Ломоносова. Расцветает его научная деятельность.

Как и многие учёные того времени, Ломоносов «всё испытал и всё проник», говоря словами Пушкина. Но главные его открытия касаются химии, физики и астрономии. Они на десятилетия опередили работы западноевропейских учёных, но часто оставались незамеченными европейской наукой, не придававшей особого значения развитию точных знаний в варварской стране, которой они считали Россию.

Леонард Эйлер был едва ли не единственным его современником, который понял масштабы его ума и оценил глубину его обобщений. Отдавая должное заслугам Ломоносова, Эйлер отмечал его «счастливое умение расширять пределы истинного познания природы…»

Благодаря вниманию Эйлера в начале 1748 года Ломоносов добился постройки и оборудования по его чертежам химической лаборатории при Академии наук, где, в частности, стал производить анализы образцов различных руд и минералов. Эти образцы он получал с горных заводов и от рудознатцев со всех концов России.

Физические и химические опыты, которые проводил Ломоносов в своей лаборатории, отличались высокой точностью. Однажды он проделал такой опыт: взвесил запаянный стеклянный сосуд со свинцовыми пластинками, прокалил его, а потом снова взвесил. Пластинки покрылись окислом, но общий вес сосуда при этом не изменился. Так был открыт закон сохранения материи — один из основных законов природы. Печатная публикация закона последовала через 12 лет, в 1760 году в диссертации «Рассуждение о твёрдости и жидкости тел». В истории закона сохранения энергии и массы Ломоносову по праву принадлежит первое место.

Ломоносов первым сформулировал основные положения кинетической теории газов, открытие которой обычно связывают с именем Д. Бернулли. Ломоносов считал, что все тела состоят из мельчайших подвижных частиц — молекул и атомов, которые при нагревании тела движутся быстрее, а при охлаждении — медленнее.

Он высказал правильную догадку о вертикальных течениях в атмосфере, правильно указал на электрическую природу северных сияний и оценил их высоту. Он пытался разработать эфирную теорию электрических явлений и думал о связи электричества и света, которую хотел обнаружить экспериментально. В эпоху господства корпускулярной теории света он открыто поддержал волновую теорию «Гугения» (Гюйгенса) и разработал оригинальную теорию цветов.

Вместе с ним изучением электричества занимался его друг — немецкий учёный Георг Рихман. Эти исследования окончились печально — проводя опыт с молнией во время грозы, Рихман погиб в 1753 году.

Научные интересы Ломоносова касались самых неожиданных сфер и привели его даже в область изящных искусств. В начале пятидесятых Ломоносов проявляет особый интерес к мозаике, стеклянным и бисерным заводам. Именно Ломоносову мы обязаны рождением русской мозаики и истинного шедевра — знаменитого панно, выполненного на Ломоносовском заводе и посвящённого битве под Полтавой. В 1753 году Ломоносов получил привилегию на основание фабрики мозаики и бисера и 211 душ с землёй в Копорском уезде.

Учёный имел немало врагов и завистников, во главе которых стоял всесильный Шумахер. По счастью, у него нашёлся покровитель — граф Шувалов. Через Шувалова Ломоносов имел возможность провести в жизнь важные планы, например, основание в 1755 году Московского университета, для которого Ломоносов написал первоначальный проект, основываясь на «учреждениях узаконенных, обрядах и обыкновениях иностранных университетов».

В 1757 году он становится канцлером, то есть, по современным понятиям, вице-президентом Академии наук. В том же году он переехал с казённой академической квартиры в собственный дом, сохранившийся на Мойке до 1830 года.

В 1759 году Ломоносов занимался устройством гимназии и составлением устава для неё и университета при академии, причём всеми силами отстаивал права низших сословий на образование и возражал на раздававшиеся голоса: «Куда с учёными людьми?» Учёные люди, по словам Ломоносов, нужны «для Сибири, горных дел, фабрик, сохранения народа, архитектуры, правосудия, исправления нравов, купечества, единства чистой веры, земледельства и предзнания погод, военного дела, хода севером и сообщения с ориентом».

По географическому департаменту Ломоносов занимался собиранием сведений о России.

В 1761 году Ломоносов следил за прохождением Венеры между Землёй и Солнцем. Это очень редкое явление наблюдали учёные многих стран, специально организовавшие для этого далёкие экспедиции. Такие наблюдения Венеры давали возможность уточнить величину расстояния от Земли до Солнца. Но только Ломоносов, у себя дома в Петербурге, наблюдая в небольшую трубу, сделал великое открытие, что на Венере есть атмосфера, по-видимому, более плотная, чем атмосфера Земли. Одного этого открытия было бы достаточно, чтобы имя Ломоносова сохранилось в веках.

Стремясь вооружить астрономов лучшим инструментом для проникновения в глубь Вселенной, Ломоносов создал новый тип отражательного телескопа-рефлектора. В телескопе Ломоносова было только одно зеркало, расположенное с наклоном, — оно давало более яркое изображение предмета, потому что свет не терялся, как при отражении от второго зеркала.

Далеко опережая современную ему науку, Ломоносов первым из учёных разгадал, что поверхность Солнца представляет собой бушующий огненный океан, в котором даже «камни, как вода, кипят». Загадкой во времена Ломоносова была и природа комет. Ломоносов высказал смелую мысль, что хвосты комет образуются под действием электрических сил, исходящих от Солнца. Позднее было выяснено, что в образовании хвостов комет действительно участвуют солнечные лучи.