Весной 1453 года к городу под предводительством султана Мехмеда II, для которого мысль об обладании Константинополем превратилась в наваждение, подступили турки. Это была не первая турецкая осада — за 60 лет до этого события султан Баязид I уже пытался взять город приступом, но тогда его замыслы не осуществились, однако на европейском берегу Босфора, почти напротив Константинополя, ими была выстроена крепость Румелихисары и жители города были вынуждены наблюдать за ее строительством, будучи не в силах вмешаться.

Тем временем император Константин XI Палеолог тщетно взывал к христианским государям Европы о военной помощи, главная же беда заключалась в том, что в победу византийского войска не верили сами жители Константинополя, безучастно готовившиеся принять вторжение мусульман как божественную кару. Турецкая армия насчитывала 150 000 человек, а обреченному городу едва удалось собрать небольшой отряд из 10 000 воинов. Константин, сознавая, что дни его империи практически сочтены, обратился к своим приближенным со словами, полными грусти и благородства. По свидетельству очевидца, речь императора произвела такой эффект, что многие из слышавших ее едва сдерживали рыдания, прекрасно понимая, что это — прощальный момент как в их собственной жизни, так и в жизни государства. 27 мая 1453 года Мехмед II Фатих (Завоеватель) предпринял решительный штурм города. Атаки турецкого войска во время осады свидетели сравнивали с морскими волнами, которые мощно накатывают на берег во время прилива. Немногочисленные защитники отчаянно сопротивлялись еще двое суток, и лишь ранение предводителя генуэзцев Джустиниани подорвало боевой дух его войска, многие сражавшиеся в панике отступили и турки быстро наводнили город, неся смерть и разрушение. Тысячу лет спустя после разорения варварами имперской столицы на западе столица Восточной Римской империи пала под натиском мусульман.

На несколько дней город был отдан на разграбление солдатам. Жителей убивали на улицах и в церквях, святыни осквернялись и даже собор Св. Софии не защищал несчастных. Согласно одной из легенд турки ворвались в храм, когда там шла служба. Мало кому удалось избежать гибели, лишь священник чудесным образом обрел спасение, шагнув вместе со Святыми дарами сквозь стену и исчезнув в ее толще. Сам же Константин Палеолог, увидев агонию своей столицы, взял в руки оружие и ринулся в последний бой, в котором ему было суждено погибнуть. Позже среди греков, боровшихся с турецким владычеством, была популярна легенда о том, что в той схватке Константин не погиб, а всего лишь уснул, чтобы очнуться от своего волшебного сна для решающего сражения.

И все же Провидению, видимо, было угодно, чтобы этот древний город вновь обрел и столичный блеск, и былое могущество — несколько лет спустя Мехмед II перенес сюда из Адрианополя (Эдирн) центр своей империи. И вскоре город приобрел и новое лицо, и новое название — Стамбул (считается, что это искаженное звучание греческого слова «полис», то есть «город», так его сокращенно называли сами константинопольцы еще в XII веке).

В Стамбул были приглашены строители, которые во многом изменили его облик, придав ему восточный колорит. Здесь появились мечети, медресе, турецкие бани (хамам), казармы для янычар, прохладные фонтаны и многолюдные караван-сараи — словом, весь тот комплекс сооружений, без которых трудно представить мусульманский город. Крупные мечети с более чем одним минаретом именовались султанскими, а те, что поскромнее, — визирскими. При мечетях строились школы-медресе, гостиницы для паломников и имареты (бесплатные столовые).

В 1459 году по приказу Мехмеда II за крепостными стенами на берегу бухты Золотой Рог архитектором Атиком Синаном была построена первая в Стамбуле мечеть — Эйюб, названная так в честь погибшего во время осады Константинополя арабами в 668 году знаменосца пророка Мухаммеда — Эйюба Ансари. Здесь же находится и тюрбе (гробница) Эйюба, почитающаяся как святыня. Именно в этой мечети проходила символическая церемония, во время которой новому султану передавался легендарный клинок основателя династии Османа Гази (1258—1324 годы) по прозвищу Черный. Этот цвет согласно турецкой традиции символизировал смелость и доблесть.

При османах городу уже нечего было бояться осад и разрушений, он стал центром могущественной военной империи, в которой сам султан, подавая пример мужества, шел в бой во главе войска. Самый же большой страх наводила на врагов пехота, состоявшая из янычар (от турецкого — «новое войско»). Их набирали из покоренных турками народов, которые обязаны были платить так называемый «налог кровью», иначе говоря, отдавать на воспитание мусульманам мальчиков из своих семей. С самых малых лет они, не знающие родителей, да к тому же не имеющие права вступать в брак, были целиком преданы султану и своему долгу. Их лучшим другом был ятаган — «меч, укладывающий врага на месте», а семьей — товарищи по казарме.

Благосостояние рядовых сипахов (вооруженный всадник) напрямую зависело от того, сколько земель они завоюют, а потому пределы империи постоянно расширялись, город же неизменно богател, наслаждаясь плодами мира и изобилия. Единственным бичом Стамбула были пожары. Жители, опасаясь землетрясений, несмотря на строгие указы султанов, предпочитали строить деревянные жилища, а не каменные. А потому стоило одному из них загореться, и выгорал целый район. Так, пожар, произошедший в 1782 году, превратил в пепел половину города.

Турецкие правители, обратившиеся к мудрости римских императоров, для привлечения в новую столицу купцов и ремесленников обещали им множество льгот. Со временем Стамбул вновь обрел свой многонациональный состав — кроме турок, составлявших около половины населения, здесь жили греки, армяне, генуэзцы и евреи, бежавшие от европейской инквизиции. Сто лет спустя после завоевания число живущих в Стамбуле достигло полумиллиона, и их количество продолжало неуклонно расти.

Турецкое население предпочитало селиться в центральной части города, вблизи от административных и религиозных центров. Кроме мусульман здесь еще жили немногочисленные потомки благородных византийцев, называемых фанариотами по имени района Фенер, где в 1941 году произошел последний крупный пожар в истории города. Остальное немусульманское население оседало в районе Галаты, где еще при византийских императорах жили венецианцы и генуэзцы.

Своего расцвета город достиг во времена правления Сулеймана 1 Кануни (Законодатель), известного также под прозвищем Великолепный. Этот султан был не только гениальным полководцем, но и блестяще образованным человеком, ценящим ум и талант своих приближенных. В историю он также вошел и своими необычными для правителя романтическими отношениями с женой — славянкой Анастасией Лисовской, легендарной Роксоланой. В угоду ей он не только отказался от гарема в несколько сот наложниц, но даже безжалостно расправился со старшим сыном и наследником Мустафой, который был задушен у него на глазах. Умело управляя волей могущественного владыки, Роксолана, перебравшаяся в личные покои Сулеймана, до самой смерти оставалась для него самой прекрасной и желанной женщиной. Потеряв ее, султан приказал построить для любимой жены усыпальницу в том же месте, где предстояло покоиться и ему самому, — в саду мечети Сулеймание.

Эта мечеть явилась одним из шедевров, созданных архитектором Мимаром (Строитель) Синаном (1489—1588 годы), построившим в Стамбуле множество прекрасных зданий. В XVI веке в городе насчитывалось несколько сот мечетей и не менее ста общественных бань, множество больниц, дворики частных домов были окружены вечнозелеными деревьями — кипарисами и соснами, но в то же время его улочки оставались узкими, а грязные дороги были в многочисленных выбоинах.

Со временем лицо Стамбула начинало постепенно меняться и приобретать европейские черты. Это произошло благодаря последовательной политике султанов Селима III и особенно Махмуда II, в годы правления которого Османская империя была признана на Венском конгрессе (1814—1815 годы) европейской державой. Приблизительно в то же время в городе были открыты Технический университет и Медицинский институт.