X. У. Алиев, М. Б. Султанов (1971), исследовавшие влияние талатизамина, гетератизина, лаппаконитина и его аминоспирта лаппаконина на сердечно-сосудистую систему, как и С. В. Муксинова, устанавливали снижение артериального давления с дозы 0,2 мг/кг. Однако, как они отмечают, с дозы 1,0—1,5 мг/кг лаппаконитин вызывает нарушение ритма сердечных сокращений, длящееся более 15—45 минут. В дозе 2—3 мг/кг аритмия усиливается, и животные через 10—20 минут погибают Другие алкалоиды (талатизамин, гетератизнн и лаппаконин) в дозах 3—5 мг/кг вызывали понижение артериального давления кратковременно и незначительно (5—10%) а в дозах 10—15 мг/кг — на 20—30% с продолжительностью 5—10 минут и при дозах 20—40 мг/кг давление снижалось на 30—60% в течение 15—30 минут. По их данным, изученные алкалоиды обладают ганглиоблокирующим свойством.
А. Бейшембаев (1970), изучавший под руководством автора данной работы фармакологические свойства алкалоида неморниа из аконита лесного (A. nemorum М. Pop.), выяснил относительно малую токсичность его, он указывает, что алкалоид в разведениях 1·10—6—1·10—4 увеличивает амплитуды сердечных сокращений на 3—10%, существенно не изменяя его темп. В концентрации 1·10—3 он оказывает угнетающее действие на деятельность изолированного сердца лягушки. Испытывая неморин в сочетаниях с известными фармакологическими тестами (ареколин, атропин, адреналин), А. Бейшембаев отмечает адреномиметическое его действие на сердце и сосуды изолированного уха. Неморин в дозах 5, 10, 20 и 30 мг/кг медленно снижает артериальное давление, замедляет темп сердца за счет удлинения отрезка ТР, повышает вольтаж зубца R. На фоне адреналина немориновый эффект на сердечную деятельность повышается. Атропин не извращает брадикарднческий эффект неморина. Продолжительность ареколинового эффекта на артериальное давление и сердечные циклы под влиянием неморина укорачивается. Двусторонняя ваготомия не влияет на характерное действие неморина.
Алкалоид зонгорин и его диацетильное производное (диацетилзонгорин), являющиеся главными алкалоидами атизиновой структуры, полученные ташкентскими химиками М. С. Юнусовым и Н. Е. Нежевенко из аконитов, произрастающих в Киргизии, были подвергнуты тщательным фармакологическим исследованиям Ф. Н. Джахангировым (1974). По его данным, в опытах на интактных кроликах внутривенное введение зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 10—20 мг/кг вызывает кратковременное (5—10 минут) урежение темпа сердца, увеличение амплитуды зубца Т, резко уменьшает реакцию артериального давления на цитизин, прекращает сокращение третьего века на электростимуляцию шейного симпатического нерва, предотвращает гипотензивный эффект, вызываемый раздражением блуждающего нерва, но адреналиновый и норадреналиновый эффект на артериальное давление незначительно повышает. На основании этих данных он делает вывод, что гипотензивное действие зонгорина связано с его ганглиоблокирующим свойством.
Таким образом, можно заключить, что алкалоиды типа аконитина обладают высокой биологической активностью и дозах, измеряемых в миллиграммах, оказывают токсическое действие на животных. Наряду с другими характерны признаками отравления выступает аритмия сердца, зависящая от центральных адренореактивных структур головного мозга от блокады синусного и атриовентрикулярного узлов, а также политопного хоатического возбуждения сердечных мышц.
Алкалоиды атизинового типа малотоксичны для животных, они вызывают умеренное падение уровня артериального давления, урежение темпа сердца, при этом его электрическая активность повышается, но никогда, даже в случаях остановки дыхания, они не вызывают аритмию сердца.
Судя по фармако- и токсикодинамике аконитовых алкалоидов, первопричиной смерти отравленных животных нельзя признать остановку сердца, хотя и наступают серьезные его расстройства.
2. Влияние аконитов и их препаратов на дыхание
Все исследователи аконита, начиная с Маттиолуса (Matthiolus, 1626), отмечают резкое изменение дыхания при отравлении аконитом. Большинство авторов (V С. Praag, 1854; Liegeois et Hottot, 1861; Hahn, 1863; Д. Ахшарумов, 1866; В. Дернкер, 1866; Швальбе и Томе, 1910; Fühner, 1911; П. Н. Лукьянов, 1936; X. Ш. Альмеев, 1949, И. А. Гусынин 1955; С. В. Баженов, 1958 и др.) первопричину смерти отравленных животных видят в основном в остановке дыхания. Однако специальных работ, посвященных механизму действии аконитовых алкалоидов на дыхание, сравнительно немного. В. Анреп (1881), изучая влияние неочищенного аконитина на дыхательную функцию животного, отмечал его учащение от малых доз алкалоида. При больших дозах аконитина, как указывает он, после короткого периода учащения, наступает резкое замедление дыхательных движений и поэтому в дыхательный процесс вовлекается вся дополнительная мускулатура. Перерезка обоих блуждающих нервов на высоте развитии диспноетических явлений немедленно восстанавливает нормальнын тип и частоту дыхания почти до исходного состояния, тогда как атропинизация не устраняет эти явления.
По мнению Анрепа, изменение дыхательных функций зависит от непосредственного действия аконитина на дыхательный центр. Причина смерти животных, отравленных алкалоидом, по автору, двоякая. В минимально смертельных дозах яд вызывает прежде всего паралич дыхания, а в средних и максимальных дозах — паралич сердца, так как в первых случаях ему удавалось продлить, иногда и спасти жизнь отравленного животного применением искусственного дыхания, а при отравлении большими дозами алкалоида эти меры не имели никаких успехов.
Н. Фюнер (N. Fühner, 1911), Р. Бем (R. Boehm, 1920), Д. Шерф (D. Scherf, 1929) считают, что аконитин действует на дыхательный центр непосредственно или рефлекторно. При этом афферентной частью дуги рефлекса является блуждающий нерв, чувствительные волокна которого иннервируют легкие.
По В. В. Закусову (1939), при внутривенном введении аконитина наступает очень сильное урежение дыхания в течение длительного времени, но после перерезки блуждающих нервов или их легочных ветвей явление урежения дыхания не наблюдается. Применяя оригинальную методику изоляции легких, он доказал, что аконитиновое урежение дыхания зависит от раздражения окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких.
Д. Б. Лейкнн (1948) при внутривенном введении галеновых препаратов клубней аконита джунгарского собакам наблюдал кратковременное апное, а затем одиночные глубокие вдохи с различными интервалами. Перерезка блуждающих нервов не изменила дыхательную реакцию, вызванную аконитиновыми препаратами. На основании этого он полагает что алкалоиды (вернее, галеновые препараты) аконита джунгарского действуют не только на блуждающий нерв, но и непосредственно на дыхательный центр.
В опытах Т. Сиро одним из постоянных и характерных признаков действия аконитина в малых дозах являлось сокращение частоты дыхания и увеличение его амплитуды.
В наших многочисленных экспериментах по выяснению роли аконитов в этиологии пастбищных токсикозов овец одним из постоянных клинических признаков действия изучаемых аконитовых препаратов было заметное изменение дыхательной функции подопытных животных. В опытах со скармливанием клубней аконитов джунгарского и каракольского уже в наибольших переносимых и наименьших токсических дозах у подопытных животных изменялся тип дыхания, оно становилось глубоким, темп несколько замедлялся. С увеличением дозы клубней дыхание резко замедлялось, становилось аритмичным, вдохи глубокие, животные дышали открытым ртом, вдохи осуществлялись принудительным участием брюшных мышц, сопровождались стонами и хрипом. Эксперименты с пероральным и парентеральным введениями индивидуальных аконитовых алкалоидов и их природных комплексов, также подтверждали серьезное изменение функциональной длительности дыхательной системы. При скармливании еще и токсических, деятельных доз аконитов прежде всего изменялся тип дыхания; оно становилось глубоким, с продолжительными вдохами и выдохами; увеличивалась диспноетическая пауза. При скармливании токсических доз дыхание резкое и аритмичное, вдохи сопровождались стонами. У овец в стадии максимального развития всех клинических симптомов появлялся чайнстоксовский тип дыхания и своеобразное, характерное только для аконитовых отравлений, биинспираторное дыхание, после двух прерывистых вдохов — 15—20-секундная пауза и протяжный, выдавливаемый выдох, сопровождаемый сильными стонами, животные вынуждены дышать открытым ртом. При аускультации области легких слышны влажные хрипы. Такое типичное изменение функции внешнего дыхания, отмеченное нами у всех отравленных аконитами овец и может служить одним из специфических симптомов при дифференциальной диагностике. Немаловажным дополнением к нему является и наступление смерти от остановки дыхания. Анализ ближайших причин смерти от аконитового отравлення показал, что внутривенное введение смертельных доз сумм аконитиносодержащих алкалоидов, а также отдельно аконитина приводит к прекращению дыхания еще в момент введения. В тех случаях, когда животным вводились массивные смертельные дозы препаратов, дыхание не возобновлялось, а при минимальных и средних смертельных дозах после различной продолжительности апное появлялось глубокое, аритмичное дыхание с сильно выраженным вдохом (рисунки 12, 13, 14, 15, 23) Однако через 1,5—5 минут дыхание снова прекращалось, либо становилось поверхностным. Только в отдельных опытах в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии отмечались единичные выдохи без активных вдохов (рис. 14), что, вероятно, связано не с актом дыхания, а с толчками икотно-рвотных движений. Двухсторонняя ваготомия продлевала жизнь отравленных животных. У них дыхание активизировалось за счет углубления вдохов и выдохов. Однако после введения массивных смертельных доз алкалоидов смерть наступала вскоре. При этом характер изменения кривых дыхания был сходным с таковым без ваготомии. Остановленное смертельными дозами аконитовых препаратов дыхание не восстанавливалось введением известных дыхательных аналтептиков: цитизина (см. рис. 23) и лобелина, вслед за прекращением дыхания неминуемо останавливалось сердце. Но применение искусственного дыхания в таких опытах всегда продлевало жизнь отравленных животных (см. рис. 24). Аминазин ускорял остановку дыхания (см. рис. 28), в то же время предварительное введение атропина устраняло аконитиновую угрозу смерти. У таких животных, получивших затем смертельную дозу (0,1 мг/кг) аконитина, усиливалось дыхание за счет значительного увеличения глубины вдохов при несущественном уменьшении его частоты (см. рис. 29). Даже от массивных смертельных доз аконитина на фоне атропина не наступало быстрой смерти. В момент введения аконитина кратковременно прекращалось дыхание, но спустя 1—2 минуты оно снова появлялось с глубокими аритмичными амплитудами вдохов и выдохов. Противоаконитиновый эффект атропина усиливался у ваготомированных животных. Несмотря на то, что таким животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут.
