Шизофрения : Дэвид Х. Кавана и др., «Генетика шизофрении: новые темы для сложного расстройства», Молекулярная психиатрия , 20 (2015): 72-6. Аутизм : Майкл Ронемус и др., «Роль мутаций De Novo в генетике расстройств аутистического спектра», Nature Reviews Genetics , 15 (2014): 133-41. дои: 10.1038/nrg3585. Умственная отсталость : Lisenka ELM Vissers et al., «Генетические исследования умственной отсталости и связанных с ней расстройств», Nature Reviews Genetics , 17 (2016): 9-18. дои: 10.1038/nrg3999. Джоеп ди Лайт и др., «Диагностическое секвенирование экзома в
Лица с тяжелой умственной отсталостью», Медицинский журнал Новой Англии, 367 (2012): 1921-9. дои: 10.1056/NEJMoa1206524.
Еще одна часть загадки наследуемости отсутствующих SNP может заключаться в том, что исследования близнецов переоценивают генетическое влияние: Jian Yang et al., «Оценка генетической дисперсии с вмененными вариантами обнаруживает пренебрежимо малую недостающую наследственность для индекса роста и массы тела человека», Nature Genetics, 47 ( 2015 ) : 1114-20. doi: 1038/ng.3390. Кроме того, более сложные статистические методы могут сократить недостающий разрыв в наследуемости SNP: Frank Dudbridge, 'Polygenic Epidemiology', Genetic Epidemiology , 40 (2016): 268-71. doi: 10.1002/gepi.21966. Хувенбо Ши и др., «Противопоставление генетической архитектуры 30 сложных признаков по сводным данным ассоциации», Американский журнал генетики человека , 99 (2016): 139-53. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.05.013. Дуглас Спид и др., «Переоценка наследуемости SNP в сложных человеческих чертах», bioRxiv (2016). дои: 10.1101/074310.
Важно отметить, что наследуемость SNP, а не близнецовая наследуемость, представляет собой потолок для исследований GWA, а также для полигенных оценок, полученных в этих исследованиях GWA, поскольку оба они ограничены общими SNP, оцениваемыми на современных чипах SNP. Роберт Пломин и др., «Общие маркеры ДНК могут объяснить более половины генетического влияния на когнитивные способности», Psychological Science , 24 (2013): 562-8. дои: 10.1177/0956797612457952.
« Полигенная оценка веса » : получена на основе сводной статистики из: Адама Э. Локка и др., «Генетические исследования индекса массы тела дают новое представление о биологии ожирения», Nature , 518 (2015): 197-U401. дои: 10.1038/природа14177. Полигенная оценка индекса массы тела (ИМТ) предсказывает 6% дисперсии. На верхний SNPS для ИМТ в среднем приходилось 0,03% дисперсии, что соответствует эффекту в 100 граммов.
« полигенные баллы для общих медицинских расстройств » : я упомяну некоторые из моих полигенных баллов для медицинских признаков, потому что эти признаки имели самые большие выборки открытий GWA. С данными GWA, доступными прямо сейчас, полигенные профили могут быть созданы для десятков основных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, диабет 2 типа, мигрень, остеопороз, ревматоидный артрит, рак легких и воспалительное заболевание кишечника.
Полигенные оценки также доступны для многих физиологических характеристик, таких как холестерин, триглицериды, чувствительность к инсулину, частота сердечных сокращений в покое, кровяное давление и неврологические признаки.
Для многих из этих расстройств вам не нужна ДНК, чтобы узнать, страдаете ли вы в настоящее время. Например, вы можете уже знать, есть ли у вас диабет 2 типа, высокий уровень холестерина или сердечно-сосудистые заболевания. Большая разница в том, что полигенные баллы могут предсказать ваш генетический риск этих заболеваний, а не только оценить ваш текущий статус. Если у вас избыточный вес и малоподвижный образ жизни, вы подвержены риску диабета 2 типа. Но если у вас избыточный вес, малоподвижный образ жизни и высокий генетический риск, ваши шансы на развитие расстройства намного выше. Более того, в большинстве случаев диабет 2 типа не диагностируется до среднего возраста. К тому времени большая часть вреда от лишнего веса и малоподвижного образа жизни уже сделана. Знание своего показателя полигенности в более раннем возрасте дает вам больше шансов преодолеть генетические трудности, снижая вес, лучше питаясь и ведя более активный образ жизни.
Конечно, похудеть, лучше питаться и быть более активными было бы хорошо для всех нас. Но знание того, что у нас высокий риск заболеть диабетом 2 типа, скорее всего, побудит нас сделать это. Вы также можете контролировать уровень сахара в крови. Лекарства могут помочь, если диеты и физических упражнений недостаточно. Это маленькие шаги, которые нужно предпринять, и они не могут навредить вам, по крайней мере, по сравнению с тем, чтобы ничего не делать для снижения риска развития диабета 2 типа, который может привести к слепоте, диализу почек и даже ампутациям.
К счастью, у меня только средний полигенный риск диабета 2 типа, около 50-го процентиля. Для диабета 2-го типа мы создали мою полигенную шкалу на основе исследования GWA 25 000 случаев, в ходе которого было обнаружено более сотни значимых ассоциаций: Роберт А. Скотт и др., «Расширенное полногеномное ассоциативное исследование диабета 2-го типа у европейцев». , Диабет, 66 (2017): 2888-902. дои: 10.2337/db16-1253.
Мои полигенные баллы по другим медицинским расстройствам были лишь несколько выше среднего. Например, для воспалительного заболевания кишечника моя полигенная оценка была на уровне 62-го процентиля. Для воспалительного заболевания кишечника мы создали полигенные баллы на основе исследования GWA 86 000 случаев, в котором сообщалось о 38 значимых ассоциациях: Jimmy Z. Liu et al., «Анализ ассоциаций идентифицирует 38 локусов восприимчивости к воспалительным заболеваниям кишечника и подчеркивает общий генетический риск среди населения», Nature Genetics , 47 (2015): 979-86. doi: 10.1038/ng.3359.
Для рака легких моя полигенная оценка была на уровне 67-го процентиля. Для рака легких мы использовали исследование GWA, включающее 13 500 случаев, в котором сообщалось о нескольких значительных ассоциациях: Yesha M. Patel et al., «Новая ассоциация генетических маркеров, влияющих на активность CYP2A6 и риск рака легких», Cancer Research, 76 (2016): 5768 . -76. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0446.
Мои полигенные баллы также были средними для физиологических переменных, связанных с заболеванием, таких как частота сердечных сокращений в покое (52-й процентиль). Для частоты сердечных сокращений в покое мы создали полигенные оценки на основе исследования GWA, в котором приняли участие 265 000 человек, в которых сообщалось о 64 значимых ассоциациях: Ruben N. Eppinga et al., «Идентификация геномных локусов, связанных с частотой сердечных сокращений в покое, и общие генетические предикторы со смертностью от всех причин». , Nature Genetics , 48 (2016): 1557-63. doi: 10.1038/ng.3708.
В большинстве случаев баллы большинства из нас будут близки к среднему показателю для населения. Средние оценки могут показаться разочаровывающими в том смысле, что они неоднозначны, ни рыба, ни мясо. Тем не менее, средние баллы могут быть лучшим результатом. Низкий полигенный балл расстройства может просто означать низкий риск, что звучит хорошо. Но полигенные баллы всегда нормально распределяются, и мы не знаем, что влечет за собой чрезвычайно низкий балл. Например, ревматоидный артрит — это аутоиммунное заболевание, которое может указывать на сверхактивную иммунную систему, которая воспринимает ваши собственные клетки как чужеродные. Очень низкий показатель полигенности может быть хорошим признаком, указывающим на то, что иммунная система менее склонна к перегрузке. Однако также возможно, что очень низкий показатель полигенности указывает на другие проблемы. Например, возможно, это указывает на менее чувствительную иммунную систему, которая может быть более уязвима для инфекции.
Что касается ревматоидного артрита, я был поражен, узнав, что моя полигенная оценка ревматоидного артрита находится на уровне 96-го процентиля. Ревматоидный артрит встречается в моей семье, и у меня начинают проявляться некоторые его признаки, особенно в коленях. Лучшая профилактическая мера отсрочить начало — бросить курить, но я никогда не курил. Следующая лучшая вещь — похудеть, так что это еще одна причина для меня усерднее стараться выиграть битву за лишние килограммы. Хотя я мало что могу с этим поделать, я все же предпочитаю знать, что может меня ожидать. Если бы я знал об этом риске раньше, стал бы я меньше играть в сквош, баскетбол и волейбол, которые тяжелы для коленей? Если бы убедительные научные данные говорили мне, что это имеет значение, я бы, вероятно, выбрал более приятный вид спорта для коленей. Но таких доказательств пока нет. Теперь, когда мы можем прогнозировать генетический риск в раннем возрасте, у науки будет больше шансов выяснить, как предотвратить эти проблемы. Профилактика намного лучше, чем попытки вылечить эти сложные расстройства после их возникновения. Моя полигенная оценка ревматоидного артрита была основана на результатах анализа GWA, который включал 30 000 случаев ревматоидного артрита и сообщал о 101 значимой ассоциации: Yukinori Okada et al., 'Genetics of Rheumatoid Arthritis Contributes to Biology and Drug Discovery', Nature, 506 ( 2014): 376-81. дои: 10.1038/nature12873.
