Свои внешние затруднения (конфликты с Англией, Испанией и Империей) Франции удалось уладить в 1493 г. заключением серии договоров. Для решения же внутренних проблем итальянский поход был просто необходим. Он давал возможность найти занятие и средства к существованию для многочисленного бедного французского дворянства, единственным занятием и источником дохода которого являлась война. Французская аристократия рассчитывала получить новые феоды, купечество — опорные пункты в Южном Средиземноморье.
К тому моменту, когда поход Карла VIII стал реальностью, итальянские государи, в частности Лодовико Моро, успели уладить многие разногласия, напряженность внутриитальянской обстановки разрядилась: Моро получил подтверждение своих прав на герцогство Миланское; Венеция видела, что она сможет получить апулийские порты в обмен на одно лишь обещание союзных отношений с Неаполем; Александр VI урегулировал споры из-за феодов в Неаполитанском королевстве и очень опасался появления там такого соседа, как французский король. Но узел был уже завязан крепко, и изменить что-либо — уже не зависело от отдельных итальянских государей. Предпринятые же Моро попытки сколотить общеитальянскую антифранцузскую лигу — единственное, что могло бы предотвратить французскую угрозу, — не дали результата главным образом из-за равнодушия Венеции. Посольство Моро к Светлейшей осталось безрезультатным. "Они полагают, что только выиграют, оставаясь в стороне и глядя, как другие властители Италии будут тратиться и страдать", — доносил из Венеции миланский посол. Позиция Светлейшей определила отношение к антифранцузской лиге и других государств Италии.
Французский посол Перон де Баски, выяснявший отношение к французскому походу и посетивший кроме Милана (осень 1493 г.) также Венецию, Феррару, Флоренцию и Рим, нигде не встретил дружеского приема, хотя и не получил явного отпора. Все собирались следовать совету флорентийского посла Джентиле Бекки: "Лучше стоять на якоре между Миланом и Неаполем — пусть чешутся те, у кого зуд". Путь в Италию французским войскам был открыт. Летом 1494 г. авангард французской армии появился в Романье и на Лигурийском побережье, а в первых числах сентября, пройдя через перевал Мондженевро, в Италию вторглись и основные части во главе с Карлом VIII. Навстречу им в Геную направился неаполитанский флот, в Романью — армия под командованием герцога Калабрийского. Первые же поражения итальянцев как бы предрешили исход дальнейших военных действий. Жестокость французов на поле боя и по отношению к мирным жителям потрясла современников. Итальянцы, хотя и воевали за последнее столетие много и часто, не привыкли к таким кровопролитиям. По выражению одного из хронистов, итальянцы пришли в состояние панического ужаса (timore panico), и этот ужас был в значительной мере причиной того, что дальнейшее завоевание осуществлялось не силой оружия, а мелом (col gesso), которым французские квартирьеры помечали дома для постоя французских войск. Города и сильные крепости сдавались без боя.
Из Пьемонта Карл VIII триумфальным маршем направился на юг через Пьяченцу и Павию и далее через Апеннины в Луниджану и Тоскану. Этой дорогой (вместо той, что шла по побережью Адриатики) он воспользовался, так как учитывал настроение мелких феодалов этих областей, недовольных властью Флоренции. Пройдя через Луниджану и зверски разграбив по пути Фивиццано, Карл вышел к Сарцане. На этом участке пути через дикую и безлюдную местность, гористые ущелья и болота французская армия подверглась огромной потенциальной опасности, ибо могла быть уничтожена даже малыми силами. Но никто об этом и не помышлял.
В Сарцану вскоре прибыл вконец перетрусивший Пьеро Медичи, соглашавшийся на полную капитуляцию Флоренции на очень тяжелых условиях. Но осуществить условия столь позорного договора французам не удалось. Возмущенные флорентийцы восстали (8 ноября) и создали новое правительство, объявившее об изгнании Медичи. Хотя Флоренция находилась поистине в отчаянном положении — без войска, без поддержки ряда городов (восстали Пиза, Ареццо, Монтепульчано), новому правительству удалось организовать дело так, что Карла VIII встретили не как завоевателя, а как возможного союзника. Правда, условия нового договора были все же достаточно тяжелы: уплата 120 тыс. флоринов контрибуции, передача важнейших крепостей французским гарнизонам, дальнейшая помощь Карлу VIII в завоевании Неаполя. Основную задачу новое правительство Пьеро Каппони видело в том, чтобы как можно скорее спровадить французскую армию из Флоренции и из Тосканы вообще. 28 ноября французы покинули город, предварительно разграбив сокровища дворца Медичи. Из Флоренции Карл направился в Рим, сопровождаемый упорными слухами о намерении провести реформу церкви, что особенно восстановило против него папу. Но Карл и не думал об этом, ему нужно было прежде всего получить от папы инвеституру на Неаполитанское королевство.
При приближении французов Александр VI заперся в крепости св. Ангела, но наведенные на нее пушки быстро примирили его с королем. 31 декабря он вступил в переговоры. 15 января 1495 г. они завершились к обоюдному удовольствию, и Карл VIII беспрепятственно двинулся к Неаполю. В стране вспыхнуло новое баронское восстание. Крепости сдавались одна за другой. Фердинанд II, наследник Ферранте, бежал. 22 февраля Карл VIII вступил в столицу как триумфатор и освободитель. Народ бежал вслед за ним, крича "Карло, Карло, Франция, Франция!"; по словам Коммина, его встречали, как "иудеи мессию, кто не мог поцеловать руку, целовал ногу".
Каковы же причины столь неожиданного и блестящего успеха Карла VIII? Совершенно очевидно, что французское завоевание нельзя считать результатом военного поражения итальянских государств — военных действий по существу не происходило. В своей основе это было политическое поражение, следствие внутренних противоречий государств полуострова, остроту которых не смягчила даже внешняя опасность, последствия которой многие предвидели. Характерны в этом отношении "пророческие" письма наиболее слабого и подвергавшегося наибольшей угрозе государя Ферранте Неаполитанского (умершего накануне французского вторжения), где он, моля о помощи и единении, предсказывал грядущую катастрофу: "Французы ни разу еще не приходили в Италию без того, чтобы не повергнуть ее в прах. А предстоящий их приход, если хорошенько в него вдуматься, будет таков, что повлечет за собой общую гибель, хотя и грозят пока лишь нам одним". Но, как мы видели, эти призывы остались втуне. Каждый думал только о себе, надеясь уйти от опасности путем сепаратных соглашений, с наименьшими потерями, а иногда и с выгодой за счет ослабления соседа.
В Неаполе, несмотря на некоторые меры, принятые Карлом, чтобы обеспечить поддержку торгово-ремесленных кругов и народа (предоставление прав в городском самоуправлении, попытка упорядочить взимание налогов), французам не удалось добиться прочного положения. Надежды, которые возлагали на приход французов некоторые круги Неаполитанского королевства, не сбылись: французы пришли грабить, чем они и занялись в первую очередь — как официально, так и неофициально. Для содержания огромной армии объявлялись все новые поборы. Французская администрация оказалась еще более продажной. Земли и замки широко раздавались французским дворянам из свиты короля. К этому нужно добавить грабежи и бесчинства французских солдат. "Наши не считали итальянцев за людей", — писал Коммин в своих мемуарах. Для того, чтобы возбудить единодушную ненависть и поставить себя и армию под угрозу всеобщего восстания, Карлу VIII понадобилось всего 50 дней.
Одновременно с севера, из Венеции, пришло грозное известие о создании антифранцузской Лиги, в которую вошли Лодовико Моро, Венеция, папа Александр VI, германский император и Испания.
Таким образом, уже на первом этапе Итальянских войн в борьбу оказалась втянута и Испания, несмотря на возражения некоторых государей, в частности Моро. "Если у нас сейчас одна болячка, то тогда их будет две", — предупреждал он венецианский Сенат. Всех участников Лиги по разным причинам не могло не беспокоить намерение Карла VIII, утвердившись на Юге, попытаться подчинить себе и другие государства Италии.