В своем офисе в Саннивейле Ракель Изуми также продолжала пытаться понять, что происходит. Один ключевой показатель - количество лейкоцитов - шел в одном направлении, в то время как практически все остальные ключевые показатели - в другом. Она разделяла тот же страх, который Хамди высказал Шарману в самом начале. Может быть, препарат усугубляет болезнь? Согласно традиционным "критериям ответа", состояние пациентов улучшалось только в том случае, если их лимфатические узлы уменьшались, а количество лимфоцитов снижалось на 50%. Врачи, работающие на передовой, начали задумываться о том, что, возможно, нужны новые критерии. Может быть, достаточно увидеть уменьшение лимфатических узлов?
В декабре 2010 года команда Pharmacyclics отправилась в Орландо, где проходила ежегодная конференция ASH. Годом ранее в Новом Орлеане у компании был один простой постер по препарату PCI-32765. В этот раз на конференции препарат был представлен гораздо более широко: три тезиса для устного доклада и постер. Представители сообщества специалистов по раку крови обратили внимание на Pharmacyclics, и данные, опубликованные PCI-32765 в Орландо, хотя и были еще небольшими, еще больше их заинтриговали. Компания объединила на сайте информацию о сорока пяти пациентах с ХЛЛ, получавших ингибитор BTK в рамках первой фазы исследования и фазы 1B/2. Анализ показал, что у 80% пациентов, прошедших оценку, лимфатические узлы значительно уменьшились. С этой точки зрения лечение выглядит невероятно перспективным.
Была одна загвоздка . Компания Pharmacyclics объяснила, что по традиционным показателям частота ответов была гораздо ниже - менее 50%, в основном из-за этих досадных показателей белой крови. По утверждению Pharmacyclics, данные, полученные в ходе исследования фазы 1, свидетельствуют о том, что по мере продолжения приема препарата количество лейкоцитов в крови снижалось, и что при более длительном приеме препарата пациенты могли бы достичь частичной ремиссии.
Данные, опубликованные в Орландо, и то, как они были описаны компанией Pharmacyclics, вызвали споры. Некоторые считали, что Pharmacyclics и группа врачей придумали новые критерии реакции, чтобы соответствовать полученным данным. Но эти данные заинтересовали еще больше инвесторов на Уолл-стрит, особенно Феликса Бейкера и его брата Джулиана Бейкера, которые вместе управляли нью-йоркским хедж-фондом, специализировавшимся на акциях биотехнологических компаний. Феликс Бейкер, получивший докторскую степень по иммунологии в Стэнфордском университете, где он также окончил два года медицинского факультета, поручил своей компании Baker Brothers Advisors начать скупку акций Pharmacyclics, которые в конце года колебались в районе 6 долларов .
С другой стороны, Уэйну Ротбауму не понравилось то, что он увидел. Его отпугнула информация, опубликованная компанией Pharmacyclics. Как и врачи Джон Берд и Джефф Шарман, Ротбаум также имел опыт работы с иделалисибом - препаратом, направленным на другую киназу в рецепторном пути В-клеток, который значительно продвинулся в процессе разработки лекарства. Положение Ротбаума как 10-процентного владельца компании Calistoga, создавшей препарат иделалисиб, давало ему право быть наблюдателем в совете директоров, и он опасался, что у него есть возможность заглянуть в будущее PCI-32765.
Препарат Калистога действовал не так хорошо, как он надеялся. С самого начала иделалисиб вызывал повышение уровня лейкоцитов в крови. В основном у пациентов, принимавших иделалисиб в течение длительного времени , количество лейкоцитов в крови в конце концов снижалось до исходного уровня, существовавшего до приема препарата, но не становилось намного ниже. Препарат так и не смог полностью очистить кровь от раковых клеток.
Ротбаум опасался, что повышенное количество лейкоцитов у пациентов во втором исследовании PCI-32765 является плохим признаком. По его мнению, это может быть ранним признаком того, что конечная безопасность и эффективность препарата компании Pharmacyclics будет не очень хорошей и что между препаратом компании Pharmacyclics и препаратом компании Calistoga не так уж много различий. Это также может означать, что нарушение сигнализации рецепторов В-клеток может оказаться тупиковым путем.
Ротбаум приучил себя никогда не придерживаться какого-либо инвестиционного тезиса и всегда принимать во внимание новую информацию, которая ставит его под сомнение. Теперь он начал терять свою уверенность в Pharmacyclics.
Ротбаум и его приятель по хедж-фонду Джо Эдельман продали большую часть своих акций Pharmacyclics и получили кругленькую прибыль. Это решение изменило жизнь Ротбаума.
У АХМЕДА ХАМДИ была идея, от которой он просто не мог отказаться. Первая фаза испытаний включала девять пациентов, страдающих мантийноклеточной лимфомой - неприятным раком крови, который встречается реже и растет быстрее, чем ХЛЛ. Семь из этих девяти пациентов ответили на препарат - по крайней мере, частично. Теперь Хамди хотел начать вторую фазу испытаний PCI-32765 на пациентах, страдающих мантийноклеточной лимфомой.
Убедить Даггана принять участие в дорогостоящем испытании фазы 2 было непросто. Дагган нанял Гвен Файф в качестве консультанта и добился для нее места в совете директоров Pharmacyclics. Файф только что покинула компанию Genentech, где она более десяти лет участвовала в разработке наиболее известных онкологических препаратов компании, поднявшись до должности вице-президента по развитию онкологии. Одним из препаратов, над которым Файф работала в тесном сотрудничестве, был ритуксимаб, который Genentech разрабатывала совместно с Idec. Идея Хэмди не понравилась ни Файфу, ни другим ветеранам Genentech, которых нанял Дагган.
В целом, банда Genentech не доверяла Хамди, поскольку он был урологом, в то время как Файф и другие специалисты были онкологами, имеющими специальную подготовку по раку крови. Мантийноклеточная лимфома - исключительно сложное и редкое заболевание. Ежегодно этот рак диагностируется менее чем у трех тысяч американцев , что делает его одной из самых малочисленных популяций пациентов, страдающих лимфомами. С финансовой точки зрения это крошечный рынок. Компания Pharmacyclics пойдет на огромный риск ради потенциально небольшого денежного вознаграждения, которое поможет относительно небольшому количеству людей. Учитывая ограниченность ресурсов Pharmacyclics, руководство Genentech предпочло, чтобы компания сосредоточилась на ХЛЛ, наиболее распространенной форме лейкоза у взрослых. Число пациентов с ХЛЛ, которым требовалась помощь, исчислялось сотнями тысяч. К мантийноклеточной лимфоме компания могла бы обратиться позже.
Конечно, Хамди хотел, чтобы компания разумно использовала свои ресурсы и принимала взвешенные финансовые решения. Но с точки зрения Хамди, пациенты с диагнозом мантийноклеточной лимфомы в то время были практически беззащитны. К моменту постановки диагноза рак часто уже успевал добраться до лимфатических узлов и костного мозга. Хамди считал, что обязан помочь и этим пациентам, хотя их было сравнительно немного. Он также считал, что это имеет смысл со стратегической точки зрения.
Обычно FDA требует, чтобы новые препараты проходили длительные и дорогостоящие испытания "с головы до ног" в сравнении с существующими методами лечения заболеваний, чтобы получить одобрение на рынке. В случае с мантийноклеточной лимфомой, для которой существует мало методов лечения, по мнению Хамди, FDA, скорее всего, предоставит ускоренное одобрение, то есть компании Pharmacyclics не потребуется проводить крупные и дорогостоящие испытания препарата. Ей нужно будет лишь доказать, что PCI-32765 эффективен и безопасен.
Наличие эффективного препарата, одобренного FDA даже на небольшом рынке, имеет огромную ценность. Это может облегчить получение одобрения препарата для лечения других заболеваний. Хамди утверждал, что они должны доказать, что препарат работает, что он безопасно и эффективно блокирует BTK в мантийноклеточной лимфоме, и поспешить вывести его на рынок. Как только это будет сделано, можно будет добиться одобрения препарата для других показаний, например, для ХЛЛ.
