Четыре года его правления стали временем тяжелейших потрясений и испытаний для русского народа. Прекратить начавшуюся при Борисе Годунове и Лжедмитрии I «междоусобную брань» в Московском государстве новый властитель не смог. В своих действиях, направленных на стабилизацию обстановки в стране, он пытался опереться на дворянство и посадские общества северных и центральных районов страны, наиболее пострадавших от социальных катаклизмов прошлых лет и поэтому заинтересованных в ужесточении политического режима в стране. В угоду их требованиям В.И. Шуйский еще более ограничил личную свободу крестьян, увеличив срок сыска беглых до 15 лет. Подобная политика царя дала прямо противоположный его ожиданиям результат, еще больше накалила обстановку в стране и привела к обострению противоречий между консервативным Севером и радикальным Югом, где даже помещики выступали противниками ограничения крестьянского выхода и продолжали укрывать беглых, селившихся на их землях.
Итогом противостояния стало возникновение на Юге страны мощного антиправительственного движения. Еще во время майского восстания 1606 г. из Москвы в Путивль, а затем в Польшу бежал один из ближайших сподвижников погибшего Лжедмитрия I Михаил Андреевич Молчанов, прихвативший с собой одну из государственных печатей. После воцарения Василия Шуйского по многим русским городам были разосланы грамоты, скрепленные украденной печатью. В них утверждалось, что царь Дмитрий Иванович вновь чудесным образом спасся и вскоре вернется, чтобы покарать изменивших ему московских людей. Выглядели такие послания вполне достоверно, ведь в силу установившейся традиции в то время царские грамоты не скреплялись личной подписью государя, но в обязательном порядке заверялись его печатью.
Одну из таких грамот получил возвращавшийся из турецкого плена донской казак Иван Исаевич Болотников, бывший боевой холоп князя А.А. Телятевского. Проезжая через Польшу, в Самборе, в замке Мнишков, его представили некоему лицу, назвавшемуся «царем Дмитрием Ивановичем», возможно, М.А. Молчанову. «Самборский самозванец» пожаловал Болотникову чин «большого воеводы», выдав ему 60 дукатов и саблю, и направил в Путивль к воеводе князю Григорию Петровичу Шаховскому, начавшему поднимать Северскую землю против царя Василия Шуйского.
Болотников и еще один самозванец — Лжепетр (беглый холоп Илейка Коровин, назвавшийся «царевичем Петром Федоровичем», мифическим сыном царя Федора Ивановича) оказались во главе одного из самых мощных в российской истории народных восстаний. В нем приняли участие не только крестьяне и холопы, но и многие служилые люди, отряды которых возглавили авторитетные в их среде вожди: П.П. Ляпунов, Г.Ф. Сумбулов и И.И. Пашков. Одержав победы над правительственными войсками под Кромами, Ельцом, потерпев неудачу в столкновении в устье реки Угры, но затем взяв реванш в бою на на реке Лопасне, восставшие вышли к реке Пахре. Здесь после жаркого боя отряда Пашкова с войском М.В. Скопина-Шуйского, мятежники были остановлены. Отступив к Коломне, Пашков соединился с рязанским войском Г.Ф. Сунбулова и П.П. Ляпунова и овладел этой важной крепостью. Затем повстанческие отряды начали новое наступление на Москву. Встревоженный успехами мятежников Василий Шуйский направил против них армию под командованием Ф.И. Мстиславского и Д.И. Шуйского. 25 октября 1606 г. в 50 верстах от столицы, у села Троицкого, произошло большое сражение закончившееся тяжелейшим поражением московских «бояр и воевод». Взятых в плен 9 тыс. простых ратников Пашков распустил по домам, а знатных пленников отправил в Путивль. 28 октября 1606 г. войска Пашкова подошли к Москве, куда вскоре прибыл и Болотников, принявший на себя командование всей повстанческой армией. Основные позиции мятежников находились у села Коломенского и у деревни Заборье (у Серпуховских ворот), а рать Пашкова отошла к Николо-Угрешскому монастырю. Осада столицы длилась более месяца — до 2 декабря. Это был период наивысшего подъема восстания, охватившего тогда огромную территорию: под контролем мятежников находилось более 70 городов юга и центра России.
В критический момент борьбы московские власти проявили максимум решимости и организованности, тогда как действия повстанческих вождей оказались неэффективными. Искушенный в политических интригах Василий Шуйский и поддержавшие его церковные иерархи сумели убедить москвичей, в неизбежности жестокой мести за свержение Лжедмитрия I. Решимости столичного посада стоять до конца против мятежной рати не смогли поколебать ни проникающие в город вражеские лазутчики, ни распространяемые восставшими прокламации — «воровские листы», как называл их патриарх Гермоген.
Посадские люди, участвовавшие в начавшихся в повстанческом лагере у села Коломенского переговорах, также говорили с мятежниками твердо и убедительно. На все утверждения Болотникова о том, что он видел в Польше «царя Димитрия» москвичи отвечали: «Это несомненно другой, мы того Димитрия убили». Подобная уверенность не могла не произвести определенного впечатления на соратников Болотникова, особенно из числа рязанских и тульских служилых людей. Вскоре монолитное антиправительственное движение окончательно распалось.
Воспользовавшись установившейся на период переговоров мирной передышкой, московское правительство сумело собрать войска. В столицу прибыли дворянские ополчения из Смоленска, Дорогобужа, Белой и Вязьмы. Армия Шуйского росла, армия Болотникова слабела — 15 ноября 1606 г. на сторону московского царя перешли дворянские отряды П.П. Ляпунова и Г.Ф. Сумбулова.
Решающее сражение под Москвой началось 30 ноября. Длившаяся с перерывами в течение трех дней, упорная битва завершилась лишь 2 декабря разгромом главных сил повстанческой армии. Решающую роль в поражении мятежников сыграло два фактора: во-первых, недюжинное полководческое дарование, выказанное молодым московским воеводой Михаилом Васильевичем Скопиным-Шуйским, во-вторых, переход на сторону правительственных войск отряда И.И. Пашкова.
После поражения остатки армии Болотникова отступили в Калугу, а затем в Тулу, под защиту крепких стен здешнего Кремля. Наступил последний этап восстания. 21 мая 1607 г. во главе большой армии на Тулу, «на свое государево и земское дело», выступил царь Василий Иванович. Четыре месяца отряды Болотникова и Лжепетра обороняли город. Лишь реализация смелого замысла сына боярского Ивана Кровкова, предложившего запрудить р. Упу и затопить Тулу, помогла сломить сопротивление повстанцев. 10 октября 1607 г. они сдались, выдав царю вождей восстания. Некоторые участники этого движения — И.М. Заруцкий, А.З. Просовецкий, многие рядовые повстанцы, уцелевшие после его разгрома — продолжали борьбу с правительством В.И. Шуйского в рядах польско-казачьего войска Лжедмитрия II.
Новый самозванец появился весной 1607 г. в неспокойной Северской земле в городе Стародубе. В его войско стали стекаться не только казаки (и в их числе уцелевшие болотниковцы), но и поляки, и литовцы, участвовавшие в подавленном властями Речи Посполитой «рокоше» против короля Сигизмунда III. В начале сентября 1607 г. собравшееся под знаменами Лжедмитрия II войско выступило в поход. Командовал его армией польский полковник Мацей Меховецкий, приведший к самозванцу отряд из 700 кавалеристов. 15 сентября Лжедмитрий II занял Почеп, 20 сентября — Брянск. После этого войско самозванца направилось к Карачеву, где соединилось с запорожским отрядом. 8 октября произошло первое сражение с русскими правительственными войсками, осаждавшими город Козельск. Командовавший ими воевода Василий Федорович Литвин-Мосальский был застигнут врасплох и вынужден был отступить, бросив обоз. В бою под Козельском в плен попал находившийся на московской службе литовец Матьяш Мизинов. Победа воодушевила сторонников самозванца и на его сторону перешли города Дедилов, Крапивна, Епифань и Белев. Заняв эти крепости отряды Лжедмитрия II стали выдвигаться в направлении Тулы, где защищались Лжепетр и И.И. Болотников. Армия самозванца росла и к концу первого похода составила, по подсчетам И.С. Шепелева, 8 тыс. человек (3 тыс. русских и 5 тыс. поляков). Такой численности войска было явно недостаточно для серьезных операций, поэтому, узнав о падении Тулы, и, не представляя куда двинется стоявшая там большая армия Шуйского, Лжедмитрий II прекратил наступление. Его авангарды, находившиеся уже у Епифани отошли на соединение с главными силами. Затем самозванец очистил Белев и Козельск и ушел в Карачев. Тревога не покидала его, поэтому, оставив и этот город, он направился к северским крепостям. Но, на пути в Трубчевск, 22 октября в селе Лабушеве Комарицкой волости к нему пришли новые отряды польских и литовских рокошан под началом Валентина Валавского и Самуила Тышкевича. Получив подкрепление, Лжедмитрий II вернулся к Брянску, который оказался занятым и заново укрепленным правительственными войсками. 9 ноября началась осада города, на выручку которому пришли полки из Мещовска (кн. В.Ф. Литвин-Масальский) и Москвы (кн. И.С. Куракин). 15 ноября произошло ожесточенное сражение под Брянском. Форсировав Десну, русские воеводы атаковали противника, и хотя разбить его не смогли, но доставили в город продовольствие и боевые припасы. Потерпев неудачу, самозванец ушел на зимовку в Орел, где его армия продолжала пополняться литовскими и польскими шляхетскими дружинами. Зимой 1607/1608 гг к Лжедмитрию II пришли полки А. Вишневецкого, С. Хруслинского, С. Тышкевича, В. Валавского и др. польских и литовских военачальников. Настоящее войско привел в Орел князь Роман Рожинский. Оно насчитывало 4 тыс. человек. По праву сильного Рожинский сверг М. Меховецкого и стал новым военным вождем армии Лжедмитрия II. Его войска пополнили и казаки. Зимой 1607/1608 гг. в Орел прибыло 5000 донских и 3000 запорожских казаков, приведенных атаманом И.М. Заруцким. К весне 1608 г. численность находившегося под командованием гетмана Рожинского войска достигла 27 тыс. человек.
