С конца лета 1581 г., узнав о приближении большой польской армии (47 тыс. человек, в том числе 27 тыс. наемников из европейских стран), псковские воеводы князь Василий Федорович Скопин-Шуйский и князь Иван Петрович Шуйский стали готовить крепость к обороне. Всего в городе находилось около 16 тыс. человек, но в это число входили 12 тыс. вооруженных жителей Пскова и его пригородов. Гарнизон Пскова, без учета привлеченных к его защите горожан, насчитывал 1000 дворян и детей боярских, 2500 стрельцов и 500 казаков. Ожидая приближения неприятельской армии, псковичи спешно исправили крепостные укрепления, дополнили их деревянными и земляными сооружениями, при возведении которых использовались новейшие фортификационные приемы^[30]. На башнях, раскатах и стенах города были установлены многочисленные пушки. Наличие у обороняющихся двух больших орудий — «Барса» и «Трескотухи», стрелявших на дистанцию около 1 версты, сыграло в защите Псковской крепости решающую роль, так как у поляков не было ни одной, равной им пушки.

18 августа 1581 г. польское войско, разбив на берегах реки Черехи отряд русской конницы, вышло на ближние подступы к Пскову. 21 августа, не выдержав ожесточенной бомбардировки, сдалась врагу небольшая крепость Остров. За день до этого передовые отряды Батория подошли к Пскову, остановились на расстоянии трех пушечных выстрелов от крепостных стен. Русские воеводы, узнав о приближении врага, велели зажечь предместья и бить в осадный колокол. Так началась знаменитая Псковская оборона. Но  только спустя неделю, 26 августа, после подхода главных сил, поляки попытались вплотную подойти к городским укреплениям, чтобы начать осадные работы. Однако защитники Пскова встретили неприятеля орудийным огнем со стен и башен псковского Окольного города и вынудили его отойти от крепостных укреплений.

1 сентября, убедившись в прочности русской обороны, Баторий приказал своим войскам начать траншейные работы, чтобы приблизить свою осадную артиллерию к укреплениям Пскова. Штурмовать крепость Баторий решил с южной стороны Окольного города, где находились Покровская и Свинорская башни (последняя в ряде источников именуется и как Свинусская башня). В непосредственной близости от этих башен осаждающими были заложены шанцы. Работы закончились в ночь с 4 на 5 сентября. Установив батарею из 20 орудий, противник начал бомбардировку псковских укреплений, длившуюся два дня. В результате обстрела Покровская и Свинорская башни были полуразрушены, в стене между ними образовался большой пролом.

Штурм крепости польский король назначил на 8 сентября 1581 г. В нем участвовали лучшие войска Батория. Несмотря на значительные разрушения укреплений Окольного города, находившихся на направлении вражеской атаки, штурмовые колонны были встречены сильным заградительным огнем. С большим трудом наемная польская, венгерская и немецкая пехота смогла овладеть сильно пострадавшими при бомбардировке Покровской и Свинорской башнями, однако продвинуться дальше или закрепиться в захваченных стрельницах противнику не удалось. Путь в город преграждала деревянная стена с несколькими рядами бойниц, через которые псковичи в упор расстреливали неприятельских солдат. Вскоре защитники города смогли разрушить занятые неприятельскими солдатами верхние ярусы Свинорской башни. Для этого понадобилось сделать один единственный выстрел из «великой пушки» «Барс», установленной на Похвальском раскате. Затем, подкатив под основание полуразрушенной башни, где еще оставались враги бочки с порохом, псковичи взорвали ее. С помощью подкопа была разрушена Покровская башня.

После этого немногие еще оставшиеся в живых польские и венгерские солдаты оставили захваченный участок стены и отступили в свои шанцы. Во время штурма атакующие потеряли до 5 тыс. человек убитыми. Ощутимыми были потери защитников Пскова: погибло 863 человека и ранено 1623 человека. Разрушенные в ходе бомбардировки и штурма городские укрепления восстановили и усилили дополнительными защитными сооружениями — прочной деревянной стеной и рвом с частоколом из заостренных дубовых кольев.

Несмотря неудачу, поляки не сняли осаду города. Установив у Мирожского монастыря на левом берегу реки Великой и в Завеличье тяжелые орудия, 24 октября противник начал обстрел города калеными ядрами, но начавшиеся в крепости пожары псковичи быстро потушили псковичами.

Осенью и зимой 1581–1582 гг. поляки 31 раз поднимались на штурм русской твердыни, но безрезультатно. Каждый раз с большими потерями они откатывались назад, теряя веру в успех. Во время вражеских атак псковичи отчаянно сопротивлялись и неизменно побеждали. Решив, что самым слабым местом в обороне Пскова является его стена, выходящая к реке Великой, противник именно здесь решил нанести очередной удар. 28 октября венгерские гайдуки, пройдя вдоль реки к откосу, на котором стояла городская стена между угловой башней и Покровскими воротами, стали ломами и кирками подкапывать ее подошву. Вскоре часть укреплений обрушилась. Но за подрубленной стеной открылась еще одна, перед которой был вырыт ров. Вражеские солдаты попытались штурмом овладеть второй линией укреплений, но защитники Пскова забросали их кувшинами с зельем (порохом). На атакующих лили кипяток и горячую смолу, кидали камни, в упор расстреливали из ручниц. Понеся большие потери, противник прекратил штурм и отступил.

Военные неудачи польской армии усугублялись наступившими холодами, болезнями, трудностями связанными со снабжением войск провиантом и боеприпасами. Последнюю попытку взять город противник предпринял в начале ноября, после новой 5-дневной бомбардировки Пскова. Городская стена была во многих местах разрушена и не представляла серьезной преграды для атакующих. Но поляков, перешедших по льду замерзшую реку Великую, встретил настолько плотный огонь, что они вынуждены были остановиться, а затем отойти обратно.

Не удались врагу попытки разрушить укрепления Пскова с помощью пороховых мин. Защитники города обнаружили их с помощью специальных колодцев «слухов», служивших для определения направления и глубины подземных работ противника. Большинство тайных подкопов поляков обнаружили, два из них псковичи взорвали с помощью подведенных под эти подкопы встречных галерей, остальные завалились сами.

Последним аккордом кампании этого года стала неудачная попытка польской армии захватить Псково-Печерский монастырь, который защищал небольшой отряд стрельцов (ок. 300 человек) под командованием стрелецкого головы Нечаева. Артиллерийским огнем была разрушена часть монастырской стены, но 28 октября во время штурма обители противник понес ощутимые потери и отступил. Среди попавших в плен воинов Батория оказался Вильгельм Кетлер — племянник курляндского герцога Готтарда Кетлера.

6 ноября Стефан Баторий приказал остановить осадные работы под Псковом, прекратить бомбардировку и отвести с батарей орудия. Польской армии предстояла трудная военная зима в славящейся морозами и снегами России. Это решение означало полный крах завоевательных планов польского короля и едва не привело к фатальным результатам. Еще более осложнил обстановку отъезд Батория в Литву. 1 декабря он оставил лагерь под Псковов, передав командование армией гетману Яну Замойскому.

Единственным, кроме захвата в начале похода небольшой крепости Острова, успехом армии Батория в походе 1581 г. стал рейд, совершенный конным 3-тысячным войском Христофора Радзивилла и Филона Кмиты вглубь русской территории. Перейдя границу неприятельские отряды достигли окрестностей Ржевы Володимеровой и верхневолжских городов Зубцова и Старицы. Иван Грозный, находившийся тогда с главной русской армией в Старице, мог видеть зарево пожаров, поднимающихся над сожженными литовцами русскими селениями, но никаких ответных действий не предпринял. По-видимому, именно нападение Х. Радзивилла и Ф. Кмиты окончательно убедило русского царя в безнадежности дальнейшей войны с Речью Посполитой. Несмотря на поражение главной польской армии под Псковом, Иван Васильевич принял решение любой ценой заключить мир со Стефаном Баторием.