Таблица II-12. Рекомендации по лечению больных ХМЛ в фазах акселерации и бластного криза [15, 19]

Показанием к проведению аллогенной трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (алло-ТКМ) у больных в ХФ ХМЛ является резистентность ко второй линии терапии ИТК, выявление мутации T315I. Пациентам в ФА и БК ХМЛ рекомендуется проведение алло-ТКМ от родственного либо неродственного донора сразу после достижения второй ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией [15, 19]. Общие рекомендации по показаниям к проведению HLA-типирования, поиску донора и выполнению алло-ТКМ приведены в таблице II-13.

Таблица II-13. Показания к HLA-типированию, поиску донора и проведению аллогенной трансплантации костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток при ХМЛ [15, 16, 19]

1 Рекомендации применимы к больным, которые по возрасту и функциональному состоянию являются кандидатами для проведения алло-ТКМ.

² Факторы риска при алло-ТКМ общества EBMT [72]:

• хроническая фаза 0 баллов, фаза акселерации 1 балл, бластный криз 2 балла;

• возраст менее 20 лет 0 баллов, 20–40 лет 1 балл, более 40 лет 2 балла;

• время от постановки диагноза до Алло-ТКМ менее 1 года 0 баллов, более 1 года 1 балл;

• HLA-идентичный сиблинг 0 баллов, другие доноры 1 балл;

• пара донор-женщина реципиент-мужчина 1 балл, 0 баллов для других сочетаний донор-реципиент.

Современное медикаментозное лечение больных ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства больных. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности больного.

Для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму побочные эффекты терапии, учитывая небходимость длительного приема препаратов.

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Общие рекомендации по коррекции нежелательных явлений при лечении ХМЛ приведены ниже [73].

Частым побочным эффектом лечения ИТК является снижение показателей крови. Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Необходимо дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации (анализ крови на обмен железа, фолаты, витамин В12, гемолитические тесты и др.). При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитной массы.

При нейтропении и тромбоцитопении 1–2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется. В ХФ ХМЛ при нейтропении и/или тромбоцитопении 3–4 степени показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю. После восстановления абсолютного числа нейтрофилов до уровня более 1,0 × 10⁹/л, тромбоцитов более 50 × 10⁹/л необходимо возобновить терапию ИТК:

• если перерыв в лечении составлял менее 2 недель, то терапия возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель – в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 4 – дозы ИТК);

• если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;

• при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК;

• при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.

В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3–4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3–4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитного концентрата. Определенную пользу для продолжения терапии ИТК, при коррекции тромбоцитопении 3–4 степени, не обусловленной прогрессированием заболевания может принести введение агонистов рецепторов тромбопоэтина [73]. Следует отметить, что показание для использования данных препаратов в настоящее время официально не зарегистрировано и должно осуществляться только при наличии жизненных показаний для купирования тромбоцитопении с целью продолжения терапии ИТК. Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, то необходимо выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания:

• при числе бластов менее 5 % и снижении клеточности костного мозга следует прервать терапию; контроль клинического анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю; возобновить терапию после восстановления абсолютного числа нейтрофилов более 0,5х10⁹/л и тромбоцитов более 50х10⁹/л; при повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена; при длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г-КСФ;

• при наличии более 5 % бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии:

– при терапии иматинибом переход на терапию ИТК2;

– при терапии ИТК2 смена препарата;

– проведение другого вида терапии (химиотерапия, экспериментальное лечение).

Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) – пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии.

Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл. II-14. Перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3–4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2–3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3–4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная.

Таблица II-14. Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК

Одним из наиболее актуальных дополнений последних версий рекомендаций по диагностике и лечению ХМЛ является включение раздела, посвященного методике ведения пациентов ХМЛ в ремиссии без лечения (РБЛ). В этот период у пациентов с длительным глубоким молекулярным ответом (ГМО) отменяется прием препаратов – ингибиторов тирозинкиназ и больной остается только под частым молекулярным мониторингом минимальной остаточной болезни. В случае повышения уровня экспрессии BCR::ABL более порогового значения, обычно МО4,0 или БМО, таргетная терапия возобновляется.