Инсулин стимулирует захват глюкозы клетками жировой ткани – адипоцитами, активирует ферменты, которые отвечают за ее расщепление, и вместе с этим активирует ферменты, способствующие образованию триглицеридов из жирных кислот. Поглощение глюкозы жировой тканью важно для того, чтобы адипоциты сохраняли и свободные жирные кислоты (СЖК) и таким образом снижали уровни циркулирующих СЖК в крови. Расщепление запасенных триглицеридов тщательно регулируется инсулином, хотя и не ограничивается им [7]. Снижение чувствительности к инсулину, которое возникает вследствие избыточного накопления жировой ткани, приводит к тому, что это расщепление активизируется и в кровь избыточно высвобождаются СЖК и глицерин. Глицерин является важным источником для синтеза глюкозы в печени, а СЖК – важными энергетическими субстратами для многих клеток, а также напрямую могут влиять на чувтвительность клеток к инсулину, дополнительно ее усугубляя [8]. В печени СЖК способствуют накоплению липидов и синтезу липопротеинов очень низкой плотности, которые вовлечены в процесс атеросклероза [9].

Как мы уже сказали, помимо накопления энергии, жировая ткань выполняет чрезвычайно важную эндокринную функцию. Биологически активные вещества, которые вырабатывается адипоцитами, называются адипокины. Лептин был первым адипокином, открытым в 1994 г., а уже в 1995 г. открыли адипонектин. Позже были обнаружены многие другие адипокины, включая резистин, хемерин, апелин, висфатин и другие. Многие из них так или иначе вовлечены в регуляцию обмена веществ, и мы только начинаем понимать их роль в нашем организме. Тот же лептин способствует формированию чувства насыщения после еды, влияет на секрецию инсулина и даже вовлечен в регуляцию работы репродуктивной системы [11]. Кроме того, жировая ткань секретирует ряд провоспалительных веществ, то есть тех, которые способствуют возникновению воспаления, например интерлейкин-6. Эти факторы также вносят свой вклад в снижение чувствительности к инсулину [12].

В итоге печень, мышечная и жировая ткань имеют принципиальное значение для регуляции обмена глюкозы и напрямую связаны с действием инсулина. Безусловно, потребление глюкозы происходит всеми клетками организма. Некоторые делают это под контролем инсулина, другие, например клетки мозга, обходятся без его участия. Но в контексте сахарного диабета нам было важно обсудить именно эти три органа. Теперь осталось разобраться с тем, как происходит секреция инсулина.

Выделение инсулина – тоже процесс непростой и интересный. Происходит это в β-клетках поджелудочной железы, которые являются частью так называемых островков Лангерганса. Это, по сути, небольшие скопления клеток внутри поджелудочной железы, которые сосредоточены преимущественно в хвосте – одной из частей поджелудочной. Островки состоят из нескольких типов эндокринных клеток. Наиболее важными являются инсулин-секретирующие β-клетки, которые составляют 50 % клеток островков у человека, глюкагон-секретирующие α-клетки (35–40 %) и дельта-клетки, высвобождающие соматостатин (10–15 %). Также имеется небольшое количество клеток, секретирующих панкреатический полипептид [13].

Выделение инсулина идет 24 часа в cутки ежедневно. Между приемами пищи его уровень относительно небольшой. Такая секреция инсулина называется базальной. В ответ на прием пищи высвобождается куда больше инсулина, и такая секреция называется стимулированной или прандиальной. Однако лишь немногие питательные вещества способны сами по себе вызывать секрецию инсулина. Они включают глюкозу – наиболее важный физиологический стимул, аминокислоту лейцин и некоторые другие вещества [13]. Их можно назвать «инициаторами» секреции. Многие другие питательные вещества способны усиливать высвобождение инсулина, но поскольку для их действия требуется присутствие инициатора, их называют «усилителями» секреции инсулина. К ним относятся большинство аминокислот, жирные кислоты, гормоны и нейромедиаторы.

Тем более что первичным сигналом для секреции инсулина обычно является не глюкоза, а нейромедиаторы, высвобождаемые в ответ на вид или запах пищи [15], или инкретины, гормоны, высвобождаемые в желудочно-кишечном тракте после еды [16]. Это связано с тем, что концентрации глюкозы в крови между приемами пищи достаточно для действия этих «усилителей» по высвобождению инсулина. Вместе эти вещества подготавливают организм к последующему повышению уровня глюкозы в крови и предотвращают избыточное повышение ее уровня.

Глюкоза поступает в β-клетки с помощью переносчиков GLUT, обладающих большой пропускной способностью [17]. После того как глюкоза попала внутрь клеток, она претерпевает некоторое изменение – к ней присоединяется остаток фосфорной кислоты. Этот процесс называется фосфорилирование, и за него отвечает специальный фермент – глюкокиназа. Мутации в гене этого фермента могут приводить к одному из моногенных форм сахарного диабета – сахарному диабету взрослого типа у молодых (MODY-диабет), о котором мы еще поговорим.

Дальнейший метаболизм глюкозы приводит к увеличению образования молекул АТФ. Эти молекулы используются всеми без исключения клетками организма как универсальный источник энергии. Но в β-клетках эти молекулы еще и участвуют в выделении инсулина. Повышение количества молекул АТФ внутри β-клеток приводит к тому, что находящиеся в мембране АТФ‑зависимые калиевые каналы закрываются [18]. В состоянии покоя эти каналы открыты и пропускают ионы калия. Когда с этими каналами связываются молекулы АТФ, они закрываются, что приводит к возбуждению β-клеток. Следом внутрь клеток начинают заходить уже ионы кальция через отдельные специальные каналы. Вход ионов кальция запускает слияние пузырьков с запасенным инсулином с мембраной клеток и выделение инсулина в кровь, а также синтез новых молекул инсулина.

Понимаю, что, возможно, этот абзац сложный для восприятия. Не переживайте, я тоже запомнил все эти этапы далеко не с первого раза. Если повторить коротко и без деталей: глюкоза попадает в β-клетки, тормозит выход калия, запускается вход кальция, выделяется инсулин. Инсулин высвобождается двухфазным образом. Первая фаза состоит из кратковременного всплеска, продолжающегося примерно 10 минут, за которым следует вторая фаза, достигающая плато через два – три часа [19]. Зачем все это знать? Во-первых, разработаны сахароснижающие препараты, которые влияют на работу этих самых калиевых каналов. А во-вторых, одним из важных нарушений при сахарном диабете 2-го типа является нарушение первой фазы секреции инсулина, и опять же есть препараты, которые в том числе способствуют восстановлению первой фазы секреции инсулина.

Как мы уже с вами сказали, не только глюкоза влияет на секрецию инсулина, но и другие вещества. А так как мы обычно едим смешанную пищу и не потребляем глюкозу отдельно от аминокислот, то и воздействовать на секрецию инсулина все это будет вместе. И это, вообще-то, нормальная физиология, и так и должно быть. Например, аминокислоты аргинин и лизин являются стимуляторами активности β-клеток и секреции инсулина, но они действуют только в присутствии глюкозы. А аминокислота лейцин способна инициировать высвобождение инсулина и стимулировать активность β-клеток в отсутствие глюкозы [20].

В исследованиях на изолированных островках поджелудочной железы введение СЖК обладает как стимулирующим, так и подавляющим действием на секрецию инсулина в зависимости от длительности воздействия. Первичная реакция заключается в стимуляции выделения инсулина. В то время как воздействие в течение более 24 часов оказывает тормозящее действие [21]. Так как между приемом смешанной пищи и появлением СЖК в кровообращении проходит несколько часов, возможно, что кратковременное стимулирующее действие на секрецию инсулина опосредовано гормонами ЖКТ – инкретинами [22]. К ним относятся глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид. Оба гормона выделяются преимущественно в тонкой кишке и повышают активность β-клеток в присутствии глюкозы.